항혈관신생 작용 통한 황반변성 억제와 항암효과,새 단백질의약품' VEGF-Grab'

[창간 65주년 카이스트 제약바이오 10대 유망기술'..의과학대학원 김호민 교수 연구팀

기사입력 2019-04-05 12:54     최종수정 2019-04-05 12:54 프린트하기 메일보내기 스크랩하기 목록보기   폰트크게 폰트작게

우리 몸에서 혈관은 영양분과 산소를 공급해주는 주요 통로이며, 면역세포나 여러 사이토카인들의 이동루트로써 매우 정교하게 생성과 소멸이 조절되고 있다.

혈관신생은 정상적인 신체의 발달, 상처 회복, 월경 등 여러 생리적 현상에서 매우 중요한 역할을 하고 있으며, 이는 생체 내 촉진인자(Activator)와 억제인자(Inhibitor)의 균형에 의하여 매우 엄격하게 조절되고 있다.

특히 혈관내피세포 성장인자(Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF)는 생리적 혈관신생 기전에 매우 중요한 대표적인 촉진인자이다.

하지만, 암 및 노인성 황반변성과 같은 특정 질병상황에서는 과도하게 생성되는 혈관내피세포 성장인자(VEGF)에 의해 이러한 혈관생성과 소멸의 균형은 깨지게 되고, 이는 질병을 악화시키는 주요 요인으로 작용한다.

혈관내피세포 성장인자(VEGF) 저해제로 개발된 글로벌 의약품으로는 대표적으로 Avastin(Bevacizumab), Lucentis(Ranibizumab), Eylea(Aflibercept), Zaltrap(Ziv aflibercept) 등이 있으며, 항암치료 및 안구 내 혈관질환 치료(나이관련 황반변성 및 당뇨망막병증)에 활발히 활용되고 있다.

항체 의약품인 Avastin, Lucentis와 달리, Eylea와 Zaltrap의 경우 혈관내피세포 성장인자 VEGF가 결합하는 생체 내 VEGF의 세포수용체인 VEGFR의 일부 도메인을 단백질엔지니어링 기술로 설계한 (VEGFR1의 D2 도메인과 VEGFR2의 D3 도메인을 항체의 Fc 부분과 결합시킨 형태) 약물이다.

연구팀은 기존의 Eylea, Zaltrap 보다 혈관내피세포 성장인자와의 결합력과 생체 지속성 면에서 우수한 단백질의약품 후보물질 VEGF-Grab을 개발하였다.

특히 VEGF-Grab은 VEGF가 결합하는 생체 내 VEGFR1의 D2-D3 도메인을 그대로 활용하면서도, 3차원 구조를 기반으로 당쇄화 도입을 통하여 체내 반감기가 늘어나고 약물의 화학적 안정성이 좋아지게 새롭게 엔지니어링한 단백질이다.

다양한 동물모델들에 VEGF-Grab을 투여하여, 항암치료 효능 및 망막 혈관질환에서의 혈관신생 억제 효과를 성공적으로 검증하였고 해당 결과는 논문(Molecular Cancer Therapeutics, 2015)으로 보고되었으며, 국내와 미국에 특허로 등록되었다.

최근 들어 다중 항원을 타깃팅 하는 Bi-specific 항체 개발과 암조직 특이적으로 약물을 전달할 수 있는 기술 개발 등을 통해 항암효과를 높이고, 부작용을 줄이는 항암 항체의약품 개발이 큰 관심을 받고 있다.

본 연구진은 암세포 성장을 저해하는 대장암 치료 항체 Erbitux(Cetuximab) 또는 유방암 치료 항체 Herceptin(Trastuzumab)의 가변부(Variable Region)를 VEGF-Grab과 융합시킴으로써, 기존의 VEGF-Grab이 가지는 혈관신생 억제 효과와 더불어 융합시킨 Erbitux 혹은 Herceptin의 암세포성장 억제 효과를 동시에 나타낼 수 있는 신규 후보물질 Cet-VEGF-Grab, Tras-VEGF-Grab을 개발하는데도 성공하여, 바이오메디컬 분야 해외 저명저널에 발표되었다(Biomaterials, 2018).

특히, Cet-VEGF-Grab 와 Tras-VEGF-Grab 는 다중 항원 타겟팅 역할 뿐 아니라, 암조직 특이적으로 약물이 전달되기 때문에 항암효능은 극대화되면서, 부작용은 최소화 하는데 크게 기여할 수 있을 것이다.

이러한 항체의 가변부(Variable region)를 단일사슬로 연결된 scFv(single chain Fv)를 VEGF-Grab 과 연결시키는 플랫폼 기술을 활용하여, 최근 들어 각광 받고 있는 면역항암항체와 VEGF-Grab을 융합시키는 후속 연구를 진행 중에 있다.

현재 대장암, 폐암, 신장암, 뇌종양 등 다양한 암치료에 활용되는 대표적인 항암의약품 Avastin의 경우 연간 매출이 약 70억 달러(2017년 기준)에 달할 정도로 매우 큰 시장을 형성하고 있으며, 면역항암 항체 개발에 따라 항암의약품 개발동향은 새로운 전기를 맞이하고 있다.

우수한 혈관신생 억제 효과를 보이는 VEGF-Grab 자체로서의 가치뿐만 아니라, 다양한 항체의약품의 scFv와 VEGF-Grab을 융합시킨 다중 항원 타깃팅 플랫폼기술을 바탕으로 국내외 제약기업들과의 협력연구 및 공동개발을 통해 글로벌 단백질의약품으로 개발될 수 있기를 기대한다.


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