“B형 간염 완치서 ‘ALT 정상화’ 의미 강조돼야”

홍콩 중문대학교 그레이스 웡(Grace Wong) 교수

기사입력 2018-07-03 06:20     최종수정 2018-07-03 14:34 프린트하기 메일보내기 스크랩하기 목록보기   폰트크게 폰트작게

그동안 만성 B형간염 치료의 주요 목표는 지금까지 목표하는 DNA 레벨 수치에 도달하는 것이었다. 그러나 만성 B형 간염 환자의 최종 치료 목표 중 하나인 ALT(alanine aminotransferase) 수치 정상화의 중요성은 비교적 덜 부각돼 온 것이 사실이다.

이 ALT 레벨 정상화를 연구해 온 젊은 연구자가 있다. 최근 열린 2018 유럽간학회(EASL)에서 ALT 수치 정상화의 의미에 대한 연구 결과를 발표한 홍콩 중문대학교의 그레이스 웡(Grace Wong) 교수<사진>다.

약업신문은 그레이스 웡 교수와의 인터뷰를 통해 B형간염 치료에 있어 ALT 수치 정상화가 가지는 의미와 간염 환자의 치료에서 가지는 이점에 대해 들어봤다.

홍콩 중문대학교의 그레이스 웡(Grace Wong) 교수가 인터뷰하고 있다.▲ 홍콩 중문대학교의 그레이스 웡(Grace Wong) 교수가 인터뷰하고 있다.

- 그동안 B형간염에서 ALT 수치가 DNA 레벨에 비해 강조가 되지 않았다. 왜 HBV에서 DNA 레벨이 강조가 되는 건지, 왜 ALT 수치가 비교적 덜 강조되었는지 궁금하다

바이러스 부하가 높으면 암 위험도가 높다는 논문이 대만에서 14년 쯤 전에 나왔기 때문이다. 그래서 바이러스를 잘 억제 하면 암 위험도를 낮출 수 있겠다는 방향에서 치료가 진행되어 왔다. 그리고 ALT는 모든 간염 환자에서 정기적으로 측정되어 왔지만 그 목적은 해당 환자의 치료적 필요를 결정하기 위한 것이었다.

그러나 일부 환자는 바이러스가 잘 억제되고 컨트롤이 잘 되어도 ALT 레벨은 여전히 상승하는 경향을 보인다. 그래서 바이러스가 잘 억제되는데 ALT 레벨이 상승하는 원인에 주목하게 되었다. 또한 ALT 레벨의 정상화는 outcome에 어떤 영향을 미치는가라는 질문을 던지게 되었다. 그리고 이번 연구를 통해서 ALT 정상화가 중요하다는 답을 얻을 수 있었다.


- 이번 연구에서 ALT의 의미가 어떻게 잘 나타났는지 조금 더 설명해 달라.

연구에는 약 2만 명 정도의 B형 간염 환자가 포함되어 있다. 이들을 경구용 항바이러스 제제로 치료 했고, 추적 관찰 기간은 4년 정도다. 일부 환자들에 대해서는 4년 이상 장기 추적 관찰을 하게 되었다. 그 중 절반가량의 환자는 치료 12개월 이내에 ALT 레벨이 정상화되었다.

이 환자들을 ALT 레벨이 정상화되지 않은 환자들과 비교 및 대조해 각각의 지표를 봤다. 환자가 간경변이나 간암 등과 관해서 복수, 출혈이 나타나는지 등 여러가지 증상별로 약 6개월 정도 대조하며 추적관찰을 지속적으로 진행했다. 12개월 이내에 ALT가 정상화된 환자는 다양한 합병증에 대한 위험도가 약 50% 정도 줄어들었고, 줄어든 위험률이 6년까지 지속되는 것을 알 수 있었다.


- B형간염은 산모에서 태아로의 수직감염이 일반적이라고 알고 있는데 수직감염에 대해서는 ALT 정상화가 어떻게 작용하는가?

수직감염 위험은 모성의 바이러스 DNA 레벨과 밀접한 관계가 있다고 말씀 드릴 수 있다. 아시아 다양한 지역에서 백신 접종을 통해서 바이러스의 DNA 수치를 줄임으로서 수직감염의 위험을 90%에서 높게는 95%까지 줄여나가고 있다. 산모가 바이러스 부하가 상당히 높을 경우, 20만 IU/mL 에서 100만IU/mL까지 높게 나타날 경우 백신 접종을 하더라도 상당히 바이러스 부하가 높은 상태로 남아 있는 경우도 있다.

따라서 이때는 바이러스의 DNA 부하가 중요하다. ALT의 정상화가 어느 정도 역할을 하는지 해당 집단(population)에 대해서는 아직까지 검증되어 있지 않다. 또 실제로 이런 모성들의 경우 바이러스 부하 자체만 높은 상황이고 ALT 레벨은 정상인 경우가 다수 있다. 수직 감염의 경우 바이러스 부하를 컨트롤 하고 있다.


- ALT와 DNA 중 어느 쪽이 지표로서 변화 속도가 빠른지 궁금하다. 그리고 변화에 따라서 추적관찰 기간에 차이가 있는지도 궁금하다.

실제로 ALT가 조금 더 빠르게 감소한다. 치료 6개월 차가 되면 환자들 중 50% 이상에서 ALT가 빠르게 감소하고 치료 1년차 정도가 되면 요즘에는 치료제들이 약효가 상당히 뛰어나기 때문에, 50~70% 이상의 환자에서 DNA가 잘 억제되는 것을 볼 수 있다.

ALT와 DNA는 약간 다른 지표라고 설명할 수 있는데, DNA는 바이러스 자체의 변화를 보여주는 지표라 할 수 있고, 환자가 약물치료에 잘 반응을 하는가, 약물 치료 성적이 좋은가, 복약에 잘 순응하고 있는지를 보여주는 지표라고 할 수 있다.

환자가 치료를 받고 나서 두 가지 지표들이 동시에 하강하는 것은 아니다. 어떤 환자들은 바이러스 수치는 떨어지는데 ALT는 여전히 상승상태로 남아 있는 경우도 있다. 그래서 이번 연구를 통해 이런 부분들을 밝혀내고자 했다.


- ALT는 다른 대사 질환이나 일상생활의 불균형으로도 변동이 될 수 있어 어떻게 보면 가벼운 지표다. 제 생각에는 이것을 B형 간염 지표로 적용시키기엔 어려울 것 같다. 앞으로 더 많은 연구가 필요할 것 같은데 어떠신지?


말씀하신 것에 상당히 동의한다. 안전하면서 바이러스 수치도 잘 떨어뜨리는 좋은 치료제들이 많이 나와 있다. 그러나 아직 B형간염 치료에 있어서 치료적인 격차가 남아 있다. ALT 정상화가 많은 환자에 나타나지만 모든 환자에서 나타는 것은 아니다.

그리고 완치라는 측면에서 볼 때 B형간염 바이러스의 표면 항원이 완전히 사라진 것이 아니다. 좀 더 치밀한 연구를 통해 완치에 이를 수 있는 길을 찾는 것이 필요하다. 향후에는 베믈리디나 또 새로운 치료제들을 계속 개발해서 ALT 수준을 모든 환자에서 정상화 하며 B형간염 바이러스 표면 항원을 완전히 제거함으로서 B형 간염에서 완치의 시대를 여는 것이 치료의 미래라고 하겠다.


- 치료제 얘기를 해 보겠다. 최근 연구 결과에서 베믈리디가 비리어드보다 ALT 정상화 비율이 높은 것으로 나타났는데, 둘 다 테노포비르 기반 약물인데 왜 베믈리디에서만 이런 특징이 나타나는건가?

아주 어려운 질문이다. 아직까지는 베믈리디를 사용할 때 ALT 정상화가 되는 환자가 왜 더 많은가에 대해서 정확히 설명할 수 있는 데이터나 연구가 없다. 비리어드의 경우 혈중에서 측정되는 약물 농도가 더 높고 그래서 간으로 유효성분이 전달되기 위해서 더 많은 용량을 복약해야 되는데, 반면 베믈리디의 경우 용량을 줄여서 복약을 해도 되어서 전신에 노출되는 약물 농도가 조금 더 낮다는 정도의 약물적 차이가 밝혀진 정도다.

베믈리디를 사용했을 때 ALT 레벨이 정상화 되는 환자가 더 많은 것은 현상적으로 사실인데, 무엇 때문에 대해서는 아직 많은 연구가 필요하다. 내가 진행했던 연구는 베믈리디를 사용한 환자들은 아니고 엔테카비어와 비리어드를 사용했던 환자들이다. 그러나 전 세계적으로 홍콩을 비롯해서 베믈리디를 사용하는 환자의 비중이 점점 더 많아지고 있다, 관련된 데이터들이 계속해서 누적되고 있기 때문에 언젠가는 정확한 이유를 알 수 있을 것이다.


- 항바이러스 제제 연구를 많이 진행하셨는데, ALT 정상화에 조금 더 잘 도달한다고 생각하는 제제가 있는지?

요즘 나와 있는 항바이러스 제제 대다수가 ALT 레벨을 정상화시키고 있다. 그러나 80% 환자에서 ALT 수치가 정상화 되더라도, 20%는 ALT가 여전히 높은 수준으로 남아 있다. 이것이 약물이 제대로 낮추지 못하는 건지 아니면 다른 원인이 있는 것인지를 생각해 볼 필요가 있다.

기존 사용되고 있는 항바이러스 제제들이 바이러스 수치도 잘 낮춰주고 ALT 수치도 잘 낮춰줬는데 아직 안 낮아진 나머지 환자들은 어떤 요인인가. 여기에는 대사적인 위험 인자들도 고려해야 한다고 생각한다. 예를 들어 지방간, 당뇨, 이상지질혈증 등 위험요인이 있는 환자들에 대해서는 대사질환에 대한 위험요인을 같이 통제하고 컨트롤 하는 것이 필요하다고 생각한다.


- ALT 연구에 대해 많은 관심을 가지고 계신데, 앞으로의 역할에 대해서 말씀해 주신다면?

연구 결과가 많은 관심을 받아 기쁘게 생각한다. 그러나 연구의 한계점도 존재한다. 연구 참여 환자 중 비리어드나 베믈리디를 사용한 환자의 숫자가 그렇게 많지 않다. 때문에 한국 선생님들께서 비리어드나 베믈리디를 사용한 환자를 더 많이 보유하고 있을 수 있다. 우리가 데이터를 합쳐 보게 된다면 표본 사이즈도 커지고, 심도 있는 분석이 가능하지 않을까 생각한다.

또 계속된 연구를 통해 ALT 정상화가 어떤 영향을 미치는지 깊이 있게 알 수 있을 것이다. 도대체 베믈리디가 어떤 기전으로 인해서 어떤 작용으로 ALT 정상화에 영향을 미치는지 답을 구할 수 있을 것이라 기대한다. 기초의학부분에서도 많은 것을 밝힐 수 있을 것이며, 베믈리디에 대해서 약동학적인 PK도 밝힐 수 있을 것이다.
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