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<36> PPI Deprescribing Clinical Review

편집부

기사입력 2017-09-29 17:37     프린트하기 메일보내기 스크랩하기 목록보기   폰트크게 폰트작게

얼마전 의사, 약사, 간호사가 매주 한번 병원의 현황 임상 어젠다를 다루는 P&T (Pharmacy & Therapeutics) 미팅에서 필자가 발표한 PPI (Proton Pump Inhibitor) Deprescribing 대한 발표 내용 일부를 소개하고자 한다.   P&T 미팅은 임상약사들에게 중요하다. 참석하여서 의료진의 케이스 스터디도 접하고 의료진에게 임상약학 트렌드를 소개하며 병원에서 처방하는 약의 적응증/용량등을 업데이트 하거나 삭제나 신약품 추가를 결정하는 임상데이터를 제공하고 결정권을 가지고 있으며 특정 환자의 케이스를 가지고 임상약학 어젠다가 있을 경우 의료진과 논의하는 자리이기 때문이다.

PPI 제제는 이곳에서는 처방약 뿐만 아니라 OTC 의사나 약사의 복약지도 없이 쉽게 소비자가 접근할 있는 약들 하나이다.   OTC 시중에 나와있는  PPI 제품에 표기되어 있는 복약지도에 따르면, 최대 복용 치료 가능 기간 (duration of therapy)14일이고, 최대 일년에 3 회까지로만 복용을 권장 하고 있어서 장기간 또는 하루 일회 이상 복용하는 환자는 전문의와 먼저 상의할 것을 제조사는 경고하고 있다.

이번 P&T미팅에서 필자는, 병원 또는 acute care setting 의료 기관에서 PPI 필요 이상으로 입원 환자들에게 처방되어 자칫 심각한 부작용을 야기할 있다는 여러임상저널들을 발췌하여 발표를 하였다.   임상현장에서 PPI FDA 승인한 적응증 외에 의사의 임상적 판단 (benefit vs. risk) 의하여 다양한 치료 용도로 처방될 있다.   필자 병원의 경우  Stress Ulcer Prophylaxis (SUP) 프로토콜에 의해 자동적으로 입원환자에게 IV pantoprazole 하루 한번 내지 두번 투여를 시작하고 2 약사의 판단으로 경구 PPI제제로 전환하게끔 되어있다.

발표 내용은 PPI 처음 시장에 나온 1990 부터 부작용 리스크에 대한 임상데이터를 다룬 30종의 임상 저널들을 발췌 요약한 것이며 필자가 인용한 참고 문헌에 대한 출처가 궁금한 독자는 이메일로 필자에게 요청하기 바란다.  

 “Deprescribing” 이라는 용어는 요사이 임상저널에서 자주 출현하는 단어로 간단히 설명하자면,  치료효과를 증대시키기 위해 (better therapeutic outcomes) 특정 처방약을 중단하거나 혹은 용량 감소 내지 서서히dose tapering 하는 일련의 과정 (good prescribing)이라고 설명할 있겠다.

다음은 필자가 발표한 영문자료를 간추려서 번역한 것이다.

 Background

PPI 처방전 최대 50% 가까이PPI 부적절하게 처방되어 지고 있다고 학계에 보고되어 있다.   원인은 (1) 전문의의 임상적 판단으로 특정환자에게FDA에서 사용승인이 안된 적응증에 처방되어지거나 (2) 장기간 PPI 복용하는 환자들에 대한 효능과 안전성에 관한 처방자들의 규칙적인 검토 (regular clinical assessment) 이행되지 않고 있기 때문이다.

장기간 위산억제(acid suppression) 인해 일어날 있는 합병증을 열거해보면 아래와 같다.

·         급성/만성 신장 질환

·         CDAD (C. difficile Associated Diarrhea)

·         골절 (bone fracture)

·         저마그네슘 혈증 (hypomagnesemia)

·         철분 부족 빈혈 (iron deficiency anemia)

·         페렴 (pneumonia)

·         간경변 환자의Spontaneous peritonitis

 

Assessment

() 급성/만성 신장 질환 (acute kidney injury/chronic kidney disease)

PPI 제제들이 acute kidney injury, acute interstitial nephritis 연관이 있다는 임상케이스가1992 부터 보고되었다.    Lazarus 이하 연구자들은 10 년에 걸쳐 10482 명의 환자들의 cohort study 바탕으로 PPI 신장기능을 저해하는 합병증을 일으킬수 있는 리스크가 있음을 2016 1  JAMA Intern Med 통해 발표하였다.   특히 하루 2 복용은 만성신장질환 리스크를 더욱 높게 한다고 보고하고 있다.   “The ten year absolute risk difference for baseline PPI” 복용자는 복용하지 않는 환자와 비교시 3.3 % 나타내고 있다 (풀어 설명하면, PPI 복용 환자30 )

같은해에 Xi, Bowe 일련의 연구자들이  J Am Soc Nephrol 발표한 5 동안의 퇴역군인환자들의 cohort study , H2RA 복용자에 비해PPI 복용자는 eGFR (< 60ml/min/1.73m2) 기능이 저하될 있는 리스크가 22% 높다고 발표하였다.   특히 30 이내의 복용보다 1-3 달의 장기 복용은 이러한 리스크를  거의 2 증가 시킨다고 보고하였다.  

* H2RA = H2Receptor Antagonist

 ()  CDAD

2012 FDA  FDA Drug Safety Communication 통해서PPI 제제가 CDAD 관련이 있을 있다는 경고를 하였다.   Post marketing 데이터와 여러 임상저널 보고를 바탕으로 FDA PPI 복용하는 환자들이 복용하지 않은 환자에 비해 CDAD 발현 리스크가 1.4 에서 2.75 상대적으로 높다고 발표하였다.  

2012 Am J Gastroenterol. 에서도 역시 비슷한 내용을 발표했는데 PPI 항생제의 병용처방이 CDAD recurrent CDAD리스크를 더욱 높일 있다고 하였다.   H2RA 경우 PPI 보다는 위해하다고 발표 하였다.   이는 2010 Arch Int Med Linsky 이하 연구자들이 Retrospective Cohort study 이용해서 발표한,  C. difficile 감염 항생제 치료시 PPI 병용 처방했을 경우 다시 CDAD 재발할 리스크가 42% 증가하였다는 것과 일맥 상통한다고 있다 .   아직까지 확실한 인과 관계가 밝혀진 것은 아니지만 여러 임상저널에서 C. difficile 환자들에 대한  PPI 사용에 대한 경고를 계속적으로 하고 있다.

 (골절

아직 정확한 인과 관계가 밝혀지지 않았지만, PPI 환자들의 골절 부상에 관한 post marketing 데이터가 FDA 계속 보고되어 지고 있다.   대부분의 보고된 케이스는 주로 50 이상의 여성들이고 골절 리스크가 상대적으로 환자군이다.

FDA Drug Safety Communication: Possible increased risk of fractures of the hip, wrist and spine with the use of proton pump inhibitors (Accessed 12/18/2013)

 ()  Hypomagnesemia and Iron Deficiency Anemia

Ito Jensen 2010 Curr Gastroentrol Rep 에서 PPI 장기 복용 환자들의 골절케이스와 PPI 칼슘, 비타민 B 12 그리고 철분과 마스네슘의 체내 흡수영향에 관한 논문을 발표하였다.  또한 2013 FDA Drug Safety Communication 통해 PPI 장기 복용과  낮은 마그네슘의 혈중농도에 대한 상관 가능성을 언급하였다.   마그네슘/칼슘저혈증은 3개월의 PPI 복용환자군에서 일어났고 이것은 QT prolongation (QT 연장증후군)으로 인한 Cardiac arrhythmias 고위험군 환자들에게는 중요한 이슈가 있다.   다만 아직은 정확한 상관관계가 밝혀지지는 않았고 임상현장에서의 케이스 리포트를 통해 문제가 제기되고 있다.

 (페렴

2009 Herzig Howell 그리고 일련의 연구자들이 JAMA 통해 발표한 63878 명의 입원환자들의 cohort study결과를 요약하면, PPI  복용 입원 환자들이 비복용 환자들보다 HAP (Hospital Acquired Pneumonia) 감염 리스크가 30% 높게 나왔음을 보여준다.     하지만 H2RA 환자군에서는 리스크가 PPI 환자군에 비해 statistically insignificant (통계학적으로 상관관계를 증명할 없는)라고 나와있다.

 

Recommendations

위에서 살펴본 일련의 임상저널과 필자 병원의 현재 PPI 처방 가이드라인을 살펴봤을때 다음의 사항을 의료진에게 추전한다.

 

허가된 PPI 적응증

Medication

Initiation or Maintenance

Indications

Usual Therapy Length

IV PPI

Initiation

·  PU Bleeding (Duodenal Ulcer, Peptic ulcer)*

·   72 hours, then switch to PO

IV PPI

Maintenance (if NPO)

·  Barrett’s Esophagus

·  Erosive Esophagitis*

·  GERD/NERD that failed discontinuation*

·  Zollinger-Ellison Syndrome*

·  NSAID use + GI bleeding risk*

·  COX-2 inhibitor use + prior GI bleed

·  Steroid + NSAID use

·  Antiplatelet use + GI bleeding risk

·  Anticoagulant + antiplatelet use

·  Chronic pancreatitis with steatorrhea + refractory to enzyme replacement therapy

Until able to tolerate PO

PO PPI

Initiation

·  Erosive Esophagitis*

·  NERD*

·  Eosinophilic Esophagitis

·  H. pylori eradication*

·  PU Disease

·  Uninvestigated Dyspepsia in patient < 45 years

·  Functional Dyspepsia

·  Gastro-duodenal ulcer

·  Prevention or treatment of esophageal ulcers after sclerotherapy or variceal band ligation with cirrhosis

·   8-12 weeks

·   4-8 weeks

·   8-12 weeks

·   7-14 days with antimicrobials

·   4-8 weeks

·   Empirically 4 weeks

·   4-8 weeks

·   4-8 weeks

·   10 days

PO PPI

Maintenance

·  Barrett’s Esophagus

·  Erosive Esophagitis

·  GERD/NERD that failed discontinuation

·  Zollinger-Ellison Syndrome

·  NSAID use + GI risk

·  COX-2 inhibitor use + prior GI bleed

·  Steroid use + NSAID use

·  Antiplatelet use + GI risk

·  Anticoagulant + antiplatelet use

·  Chronic pancreatitis with steatorrhea + refractory to enzyme replacement therapy

·   Long term

·   Symptom Relief/Variable

·   Annual discontinuation attempt

·   Long term

·   Duration of NSAID

·   Duration of COX-2 inhibitor use

·   Duration of concomitant therapy

·   Duration of concomitant therapy

·   Duration of concomitant therapy

·   Long term

*Indications supported by product labeling

SUP: stress ulcer prophylaxis, PU: peptic ulcer, PO: by mouth, IV: intravenous, GERD: gastroesophageal reflux disease, NERD: non-erosive reflux disease, NSAID: nonsteroidal anti-inflammatory drug, GI: gastrointestinal

 위의 FDA 적응증 외에는 가능하다면 H2RA 대체 처방할 것을 추천한다.   PPI 사용이 필요한 경우에는 가능하면 최소 유효 용량으로 짧은 기간 사용할 것을 권장한다.   앞서 언급한 SUP 자동적으로 IV pantoprazole 입원환자에게 사용하지 말고 famotidine 같은 H2RA 대체하거나 매일 매일 Stress Ulcer 리스크를 체크해보고 Stress Ulcer 발병 리스크 가능성이 희박할 경우 즉시 PPI처방을 중단할 것을 추천한다.  

임상약학팀은 의료진과 함께 Stress Ulcer 리스크 evaluation guideline 만들고pharmacy IT 팀에 의뢰하여 의료진의 전자 처방 소프트웨어에SUP/PPI evaluation survey 연동시킬 것을 추천한다.

 *필자의 주제 발표가 끝난 이어서 현재 PPI 장기복용으로 인한 페렴과 신장기능저하가 의심되는 입원 환자의 케이스를 의논하였다.  


 <필자소개>

임성락약사는 성균관대 약대를 졸업한후 도미, Purdue University(의약화학 석사) Butler University 약학대학을 졸업했다. 현재 인디애나 주립대학 의대부속병원의 임상약사로 근무중이다.


 

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