공상과학(SF) 영화에 단골로 등장하는 인공장기 시대가 다가오고 있다. 여전히 인공장기로 교체해 영생을 사는 삶은 먼 미래 얘기지만, 오가노이드 기술이 발전하면서 영화 속 이야기가 하나둘씩 실현되고 있다. 약업신문은 바이오헬스케어 산업의 새 패러다임 오가노이드와 이 기술로 미래를 앞당기고 있는 유망 기업을 시리즈로 소개한다.<편집자 주>

신약이라는 큰 임팩트를 가진 주연에 가려져 있지만, 신약개발을 성공으로 이끄는 감초 같은 조연도 있다. 시험법과 연구개발용 제품이 그 주인공이다. 이들이 신약 개발 과정에서 역할을 톡톡히 할수록 신약개발 성공률은 올라간다. 넥셀이 인간 유도만능줄기세포 기술로 신약개발의 전반적인 품질을 높이기 위해 나섰다.

2012년 설립된 넥셀은 ‘hiPSC(인간 유도만능줄기세포)’ 유래 기능성 체세포 분화 및 생산 기술로 2D 세포와 오가노이드 제품 개발·판매, 이를 이용한 약물 안전성 유효성 평가 플랫폼을 국내 처음 사업화한 기업이다.

넥셀은 hiPSC 기반의 △세포·오가노이드 제품 개발 및 판매 △약물평가 서비스 △hiPSC 유래 신약개발을 주력 사업으로 하고 있다. 

hiPSC는 인간의 체세포를 역분화해 신체를 구성하는 모든 세포로 분화 가능한 전분화능을 보유하도록 만든 세포다. 재생의학과 연구 및 약물평가 등 활용가치가 높은 혁신 기술로 2012년 노벨 의학상을 수상한 기술이다.

최근 바이오헬스 분야 세계적인 패러다임인 ‘ESG 경영’과 ‘동물 윤리’, ‘신약 연구개발 효율성 증대' 이슈가 넥셀의 hiPSC 사업과 맞아떨어지며 넥셀 사업에 속도가 붙었다.

ESG는 환경(Environmental), 사회(Social), 지배구조(Governance)를 가리키며, 기업이 지속 가능한 경영을 해야 한다는 사회적 책임을 나타낸다. 유럽 일부 국가에선 ESG가 부족한 기업과는 거래 제한까지 하고 있다.

또 의약품 및 화장품 개발에 사용되는 실험동물의 윤리 보장에 대한 목소리가 커지고 있고, 종간 차이 때문에 야기되는 정확하지 않은 연구 데이터 문제에 대한 지적도 이어지고 있다. 넥셀이 주력하는 hiPSC가 이 문제들을 일정 부분 해결할 수 있다.

넥셀의 hiPSC 기반 사업들이 주목받는 가장 큰 이유는 국제 시험법 제·개정에 참여하는 전 세계에 몇 안 되는 기업이기 때문이다. 현재 인간 유래 세포 제품을 활용한 시험법은 고도화 단계다. 즉, 가장 최신의 국제 가이드라인에 부합하는 품질을 가진 제품과 적합한 시험법을 넥셀이 선도적으로 제공한다는 의미다.

넥셀은 ICH 가이드라인 내 시험법을 개발 및 검증하는 기구인 HESI(국제보건환경과학위원회) 일원으로, 국내에서 유일하게 ‘ICH 심혈관 안전성 약리평가 가이드라인(E14/S7B)’ 개정 연구에 참여했다. 또 hiPSC 유래 심근세포 활용 심장 안전성 평가 서비스에 대해 ISO 17025를 획득하는 등, 국제 시험법 표준을 선도하고 있다. ICH는 국제의약품규제조화위원회로 의약품에 적용되는 가이드라인을 만드는 조직이다. 의약품을 전문으로 하는 UN(국제연합)으로 볼만큼 영향력이 상당히 크다.

이러한 강점을 살려 넥셀은 글로벌 혁신 연구개발 및 시험법 분야 영향력 확장에 나섰다. 넥셀은 지난해 6월 일본 최대 CRO인 씨믹(CMIC)과 전략적 투자 및 사업 협력 파트너십을 맺은 데 이어, 올해 4월 연매출 13조에 달하는 일본 다이닛폰인쇄(Dai Nippon Printing)와 hiPSC 기술이전 계약을 했다. 

지난 6월에는 미국 존스홉킨스대학교 미세생리시스템 연구센터(Johns Hopkins Center for Microphysiological Systems)와도 협력하기로 했다. 넥셀은 생체모방시스템(Microphysiological System) 연구와 오가노이드 배양 및 분화, 대량생산 등 조만간 도래할  생체 외 신약 스크리닝 및 동물대체시험법 시장에 영향력을 넓히고 있다.

넥셀은 세포 제품과 더불어 오가노이드 제품 파이프라인 구축에 집중하고 있다. 빠르면 올해 안으로 오가노이드 제품도 정식 출시될 예정이다. 넥셀은 심장 오가노이드, 간 오가노이드, 폐 오가노이드를 제품화할 수 있는 기술력을 확보한 상태며, 뇌 오가노이드와 혈관 오가노이드 연구개발도 시작했다. 특히 심장 오가노이드 분야에선 성과가 드러나기 시작했다.

넥셀은 급성장하는 오가노이드 시장을 선점하기 위해 오가노이드 전문 사업 본부도 세웠다. hiPSC 유래 오가노이드의 상업화, 오가노이드를 활용한 신약 유효성 평가 사업, 오가노이드 품질 표준 수립 구축이 주목적이다. 본부는 줄기세포, 생명공학, 조직공학 분야 전문 연구원으로 구성됐으며, hiPSC 유래 다양한 오가노이드를 개발하고 상업화 기술을 개발하는 분화기술개발 파트, hiPSC 유래 다양한 급만성 질환 및 유전 질환 모델링을 통한 약물 평가 모델을 개발하는 질병모델개발 파트, hiPSC 유래 오가노이드의 품질 표준 수립을 위한 표준화기술개발 파트까지 3개의 파트로 이뤄졌다.

넥셀 한충성 대표는 “넥셀의 hiPSC 유래 기능성 체세포와 오가노이드 제품, 이를 활용한 약물 안전성 및 유효성 평가 서비스는 국내외 다수의 제약바이오 기업 고객층을 확보하며 빠르게 성장하고 있다"면서 “넥셀의 hiPSC 기술 경쟁력을 향상시키고, 지속적인 성장을 위해 IPO(기업공개)를 성공적으로 수행할 수 있도록 최선을 다할 것”이라고 밝혔다.

넥셀은 지난 5월 코스닥 기술특례상장을 위해 한국거래소에 상장 예비심사 신청서를 제출한 상태다. 빠르면 올해 내 상장할 전망이다. 특히 지난해 기존 대비 엄격한 기준으로 평가되는 신규 기술성 평가에 통과하며 우수한 기술성을 다시 한번 입증했다. 고객사로는 화이자, GSK, 존슨앤드존슨, 바이엘, 존스 홉킨스 대학, 셀트리온 등이 있다.

hiPSC 유래 기능성 세포 제품 및 오가노이드 모델

넥셀은 hiPSC 유래 기능성 세포 제품을 개발해 국내외 시장에 판매하고 있다. 대표 제품으로는 △심근세포 Cardiosight-S △신경세포 Neurosight-S △간세포 Hepatosight-S다. 이 제품들은 넥셀이 구축한 hiPSC를 포함한 전분화능 줄기세포로부터 다양한 기능성 체세포 분화유도 기술과 세포 대량생산 기술 등을 기반으로 개발됐다. 넥셀은 ISO 9001 인증된 생산 공정을 기반으로 월 1000개 이상의 제품을 생산, 판매 중이다. 또 미국 자회사인 ‘NEXEL USA’를 통해 소비자 맞춤형 hiPSC 유래 체세포 제작 CDMO 사업도 병행 중이다.

넥셀에 따르면 대표 제품 중 하나인 Cardiosight-S는 약물 심장 안전성 평가에서 타사 제품 대비 우월성을 확보했다. 칼슘 이온 전위(Calcium current)를 대변하는 활동전위가 인간 심근세포와 가장 유사하며, 검출이 어려운 약물인 Isoproterenol(inotrophic drug, 수축촉진약물)의 약물 반응성이 높고, 농도 의존적 반응성도 확인됐다. 특히 신규 ICH 가이드라인 개정 중 hiPSC-CMs(인간 유도만능줄기세포-심근세포) 약물 반응성 검증에 사용되는 28개 참조 약물(Reference drug)에 대해 정확한 약물 반응성이 입증됐다.

넥셀은 오가노이드 시장 공략 무기로 심장 오가노이드를 첫 번째 카드로 꺼냈다. 넥셀은 심장 오가노이드를 단순하게 세포 조합하는 것이 아닌, 단일 hiPSC로부터 자가 조직화를 통해 심근세포, 섬유아세포, 내피세포 등을 차례로 분화시킴으로써 실제 사람의 심장과 매우 유사한 심장세포를 재현했다. 여기에 실제 임상 현장에서 자주 발생하는 급·만성 심장 질환 재현을 위한 허혈성 재관류(Ischemic Reperfusion) 손상도 구현했다. 이는 정상적인 심장 연구개발뿐만 아니라 질환이 발생한 심장 연구개발까지 가능하게 하며, 연구개발의 정확성과 효율성을 높일 수 있다.

인체 심장 조직은 심장 근육세포와 이들의 기능 및 심장 병리를 조절하는 지지세포들로 구성돼 있다. 이 비율은 심근세포 50% 혈관세포 25% 섬유아세포 15% 수준으로 이뤄졌다. 현재 오가노이드 모델은 3차원 구조를 형성하는 스페로이드(Spheroid) 형태가 대부분으로, 다양한 세포로 이뤄진 인체 조직을 모사하는 데 한계가 있다.

반면 넥셀은 다양한 세포 형태의 조합이 아닌, 자가 조직 형성(Self-organizing)을 통해 형성된 미니 조직체로서 체내 조직 구성을 모방한 오가노이드(복합세포 구성 심장 오가노이드) 모델 개발에 성공했다. 실제 넥셀의 심장 오가노이드의 세포 구성 비율은 심근세포 50% 혈관세포 25% 섬유아세포 15% 정도로, 인체 심장 조직 구성 비율과 매우 유사한 형태를 띤다.

또한 넥셀의 심장 오가노이드 모델은 심장 세포 사멸, 바이오마커 분비, 기능적 결손, 칼슘 이온 처리 변화 및 박동 특성 변화 등의 특징과 함께 전기 생리학적 이상까지도 재현됐다. 특히 약물에 의한 심근세포의 전기 생리학 신호 활성 변화를 통한 QT prolongation(긴 QT 증후군) 평가의 정확도도 향상됐다. 이는 심장 안전성 평가에서 주요 항목 중 하나이나, 정확하게 평가할 수 있는 대체모델이 부족했다. 

넥셀은 인간 심장 세포 구성을 재현한 hiPSC 유래 다세포 구성 심장 오가노이드 개발과 약물의 효능을 평가할 수 있는 심장 질환 모델 구축에 성공한 연구결과를 2021년 국제 학술지 ‘Cell Death & Disease’에 게재했다. 이 외에도 hiPSC로부터 제작된 약물 대사 가능한 간 오가노이드 제작 및 혈관구조 보유 간 오가노이드 기술은 각각 2022년 'Biomaterials'와 2023년 ‘Stem Cell Research & Therapy’에 게재돼, 신뢰성이 검증됐다.

넥셀은 심장 오가노이드 모델 상업화에 필수적인 동결보존 연구개발도 성공리에 마쳤다. 상업화를 위해선 장거리 배송과 장기간 보관이 필수적이나, 해동 시 오가노이드가 손상되는 문제가 있었다. 넥셀은 냉동 보존 후 해동할 때에도 오가노이드 형태가 유지될 수 있는 기술을 개발했다. 심지어 해동 후 다세포 구성 심장 오가노이드 내의 심근세포 비율도 유지할 수 있다. 이 외에도 대량생산할 수 있는 시스템 구축을 통해, 오가노이드 제품의 시장 경쟁력을 한층 끌어올렸다. 

심장 오가노이드 모델은 현재 시제품 제작 단계로, 넥셀은 올해 안으로 독성 평가와 신약 후보 물질 스크리닝이 가능한 심장 오가노이드 모델을 시장에 출시할 계획이다. 이 외에도 hiPSC 유래 △폐 오가노이드 모델 △폐 섬유화 오가노이드 모델 △약물 대사가 가능한 간 오가노이드 모델 등이 출시될 예정이다. 

한 대표는 “2D 세포 상용화에 이어 성공적으로 오가노이드 제품을 시장에 출시해 독성 평가와 신약 후보물질 스크리닝 등, 동물대체시험과 약물평가 시장에 선도 기업으로 위치를 공고히 할 것”이라고 강조했다.

hiPSC 유래 기능성 세포·오가노이드 모델 활용 약물평가 서비스 ‘NeXST(Next Xight Screening Test)’

넥셀은 2020년 hiPSC 기반 약물평가 서비스 플랫폼 'NeXst' 서비스를 출시했다. NeXST는 넥셀의 기능성 세포 모델 Cardiosight-S을 사용해 신규 가이드라인 시험법(ICH E14/S7B)에 따라 약물에 대한 심장 안전성을 평가하는 서비스다.

NeXST는 초기 약물 개발 시 부정맥 위험을 스크리닝해 최적의 용량을 설정할 수 있도록 돕고, 신약 후보물질의 IND 승인을 위한 심장 안전성 약리학 연구 데이터를 제공한다. 현재까지 84개의 신약 후보물질에 대한 심장 안전성 평가가 수행됐다. 이 트렉레코드는 국내 최다 수준이다.

특히 Cardiosight-S를 활용한 약물 심장 안전성 서비스는 '약물의 심장 안전성 평가를 위한 유도만능줄기세포 유래 심근세포 이용 FPDcf 변화율 시험법'에 대해 세계 최초로 생물학 시험 및 약물평가 분야 ISO 17025 인증을 받았다. 고객사는 NeXST 서비스를 통해 국제공인 시험기관 인증마크 'IRAC·MRA'와 국내 공인 시험기관 인증마크 'KOLAS'를 사용한 '공인 시험성적서'를 발급받을 수 있다.

넥셀은 NeXST 서비스 고도화를 위해 100평 규모의 연구 및 생산시설을 확보했다. 이 중 60평가량은 음압시설(Clean room)로 운영되고 있다. 특히 모든 심장 안전성 평가 항목을 분석할 수 있는 장비를 갖출 만큼, 넥셀은 엄격하게 관리된 약물 평가 서비스를 제공하는 데 주의를 기울이고 있다.

넥셀은 심장 오가노이드 모델을 활용한 약물평가 서비스도 NeXST에 신규 항목으로 추가했다. 심장뿐만 아니라 폐 오가노이드, 간 오가노이드도 추가해 주요 장기에 대한 약물평가 서비스를 확장했다.

K-컬처, K-팝, K-뷰티, K-푸드…, 이제는 K-바이오다. 70년의 역사를 가진 약업신문은 한국 제약바이오헬스케어의 무한한 가능성(Unlimited Possibilities)을 샅샅이 살펴보는 [레츠고 U.P] 기획시리즈를 시작한다. 전문기자가 현장 취재를 통해 산업의 최신 동향과 기업의 숨겨진 가치, 미래를 선도할 유망 기술을 심도 있게 보도할 계획이다.