길리어드 사이언스社는 자사의 원발성 담즙성 담관염(PBC) 치료제 ‘리브델지’(Livdelzi: 셀라델파)가 FDA로부터 가속승인(accelerated approval)을 취득했다고 14일 공표했다.

‘리브델지’는 우르소데옥시콜린산(UDCA)을 사용해 치료를 진행했을 때 불충분한 반응이 나타난 성인 원발성 담즙성 담관염 환자들을 치료하기 위해 UDCA와 병용하는 요법제로 가속승인을 취득했다.

이와 함께 ‘리브델지’는 UDCA에 내약성을 나타내지 않는 원발성 담즙성 담관염 환자들을 위한 단독요법제로도 FDA로부터 가속승인을 받았다.

다만 대상성(代償性) 간경변 증상이 있거나 이 증상이 나타난 환자들의 경우에는 ‘리브델지’의 사용이 권고되지 않는다.

가속승인 결정은 본임상 3상 플라시보 대조 ‘RESPONSE 시험’에서 도출된 자료를 주된 근거로 이루어진 것이다.

시험에서 ‘리브델지’를 경구복용한 피험자들 가운데 62%가 총 생물학적 반응을 나타내면서 플라시보 대조그룹에서 산출된 20%를 크게 상회한 가운데 일차적 시험목표가 충족됐다.

이와 함께 ‘리브델지’를 복용한 피험자들 가운데 12개월차에 평가했을 때 25%에서 간 이식수술 및 사망 위험성을 예측케 하는 담즙 울체성 증상 지표인자의 하나인 알칼리 포스파타제(ALP) 수치가 정상적으로 개선된 것으로 나타났다.

플라시보를 복용한 대조그룹에서는 이 같은 변화가 나타난 피험자들이 전혀 관찰되지 않았다.

또한 6개월차에 착수시점과 비교했을 때 나타난 소양증 점수의 변화는 핵심적인 이차적 시험목표의 하나였는데, 시험결과를 보면 ‘리브델지’를 복용한 피험자들의 경우 소양증이 플라시보 대조그룹에 비해 통계적으로 괄목할 만하게 감소한 것으로 입증됐다.

FDA는 알칼리 포스파타제 수치의 감소 자료를 근거로 가속승인을 결정한 것이다.

반면 생존률 개선이나 대상성 간 증상들의 예방 효과는 시험에서 입증되지 않았다.

이에 따라 ‘리브델비’의 원발성 담즙성 담관염 허가지위가 계속 유지될 수 있으려면 차후 확증시험에서 임상적 유익성을 확인하고 상세한 내용에 대한 기술이 이루어져야 한다.

원발성 담즙성 담관염은 담관에서 나타나는 희귀, 만성, 자가면역성 질환의 일종으로 미국 내 환자 수가 13만여명에 달하는 것으로 추정되고 있는 형편이다.

주로 여성들에게서 나타나고 있는데, 치료하지 않은 채 방치하면 간 손상이나 간 부전으로 이어질 수 있다는 것이 전문가들의 지적이다.

현재까지 원발성 담즙성 담관염 증상을 완치시켜 주는 치료제는 부재했던 것이 현실이다.

‘리브델지’는 경구용 과산화소체(peroxisome) 증식 활성화 수용체(PPAR) 델타 작용제의 일종이다.

‘리브델지’는 지금까지 치료를 진행했을 때 불충분한 반응을 나타내 다수의 환자들을 지속적인 간 손상 위험성에 직면케 했던 기존의 표준 원발성 담즙성 담관염 치료제에 도전하는 새로운 요법제로 각광받을 수 있을 전망이다.

실제로 ‘리브델지’는 지금까지 이루어진 탄탄한 개발 프로그램에서 지속적인 효능 및 안전성 프로필이 입증됐다.

원발성 담즙성 담관염 환자들을 가운데 일부에서 알칼리 포스파타제 수치가 정상적으로 회복되었던 것은 단적인 예이다.

알칼리 포스파타제의 수치는 원발성 담즙성 담관염 증상이 진행되었음을 나타내는 중요한 대리지표의 하나로 알려져 있는 만큼 이 수치를 정상적으로 회복되도록 하는 것은 치료목표의 하나로 인식되어 왔다.

길리어드 사이언스社의 대니얼 오데이 회장은 “원발성 담즙성 담관염 환자들이 오랜 기간 동안 치료상의 진보가 이루어질 수 있기를 고대해 왔던 만큼 오늘 차별화된 프로필을 나타내는 ‘리브델지’가 허가를 취득한 것이 이들에게 새롭고 중요한 치료대안이 확보되었음을 의미한다”면서 “길리어드 사이언스가 간질환 분야에서 오랜 기간 동안 전문성을 축적해 온 만큼 이 치료제가 효과를 기대할 수 있는 전체 환자들에게 공급될 수 있도록 힘쓸 것”이라고 말했다.

‘RESPONSE 시험’과 장기 개방표지 ‘ASSURE 시험’, 앞서 초기단계에서 진행되었던 시험 건 등에서 ‘리브델지’는 총 500명 이상의 원발성 담즙성 담관염 환자들에게 사용됐다.

이와 별도로 원발성 담즙성 담관염으로 인해 대상성 간경변이 나타난 환자들을 대상으로 ‘리브델지’가 나타내는 임상적 효과를 평가하기 위해 피험자 무작위 분류, 플라시보 대조, 확증시험으로 설계된 임상 3상 ‘AFFIRM 시험’이 현재 진행 중이다.

‘RESPONSE 시험’에서 ‘리브델지’ 단독요법 또는 UDCA와 병용하면서 1일 1회 복용한 피험자 그룹을 보면 원발성 담즙성 담관염의 핵심적인 생체지표인자들이 감소했을 뿐 아니라 소양증 또한 감소하는 데 도움을 준 것으로 나타났다.

소양증은 원발성 담즙성 담관염 환자들의 삶의 질을 크게 저하시킬 수 있는 다빈도 증상의 하나이다.

‘리브델지’는 임상 3상 시험에서 소양증, 그리고 증상의 진행 위험성과 관련이 있는 답즙 울혈(또는 담즙 정체)의 생체지표인자들을 통계적으로 괄목할 만한 데다 지속적으로 개선하는 효능이 입증된 유일한 치료제이다.

‘RESPONSE 시험’의 일차적 시험목표는 12개월차에 총 생화학적 반응을 산출하는 데 두어졌다.

여기서 생화학적 반응이란 알칼리 포스파타제의 수치가 정상 상한값(ULN)의 1.67배 미만으로 나타나면서 알칼리 포스파타제 수치가 착수시점에 비해 15% 이상 감소했음을 의미하는 것이다.

총 빌리루빈 수치가 정상 상한값 이하로 나타났는지 유무 또한 일차적 시험목표의 하나로 포함됐다.

12개월차에 알칼리 포스파타제 수치의 정상화와 6개월차에 착수시점과 비교평가한 소양증의 변화는 핵심적인 이차적 시험목표들에 포함됐다.

‘리브델지’를 복용한 피험자들의 5% 이상에서 가장 빈도높게 수반된 데다 플라시보 대조그룹에 비해 높게 나타난 부작용을 보면 두통, 복통, 구역, 복부 팽만감 및 현훈 등이 보고됐다.

하지만 약물치료 관련 중증 부작용의 발생은 관찰되지 않은 것으로 나타났다.