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신약개발 키워드 생명공학
유전자 치료 현황과 전망 - 김연수
입력 2002-03-27 14:57
수정 최종수정 2006-11-08 17:47
△ 서울대 대학원 미생물학과(이학박사)
△ 연세대 의대 암연구소 조교수
△ 한국생명공학연구원 책임연구원 겸
△ 벡터코어에이 대표이사
21세기 지식기반산업을 이끌어갈 신기술 중 하나로 많은 기대를 모으고 있는 분야가 바이오테크(생명공학기술)이다.
지난 해 2월29일, 빌 클린턴 미국 대통령은 “앞으로 두 달 이내에 내 인생에서 가장 영광스러운 발표를 하게 될 것”이라고 예고했다. 이는 지난 10여 년 간 미국을 비롯한 15개국이 공동으로 수행해온 ‘인간 게놈 프로젝트’가 마침내 완성을 목전에 두고 있음을 의미한 것이었다. 4개월 뒤, 미국은 인간 게놈 프로젝트의 완료 선언을 통해서 미래지향적인 리더십을 세계에 과시하면서 생명공학 산업에서 미국의 선도적인 지위를 굳건히 하기 위한 포석을 공개하였다.
생명의 신비를 알고자 했던 인류의 오랜 기원과 노력이 21세기에 들어서 바이오테크 기술이라는 신기술을 통해 사회 경제 전반적이 분야에 그 파급효과를 나타내면서 인간의 삶에 지대한 영향을 끼치기 시작한 것이다.
생명공학에 대한 관심이 부쩍 고조되고 있는 현 시점에 인간 게놈 프로젝트의 완성은 무엇을 의미하는 것인가? 과연 인간 게놈 프로젝트는 우리의 삶에 어떠한 영향을 끼칠 것인가?
무병장수, 불로장생은 진시황제만이 아니라 유사이래 전 인류의 소망이었다. 21세기에는 생명공학의 발전으로 이러한 인류의 꿈이 상당 부분 이루어질 것으로 보인다.
불과 100년 전만 해도 인간의 기대수명은 50세를 넘지 못했다. 그러나 지난 100년 간 의학과 생명과학의 발전은 인간의 건강 증진과 수명 연장에 크게 기여해 이제 산업화된 사회에서 인간의 기대수명은 80세 가까이 이르고 있다. 생명공학의 기술적 진보가 21세기에도 계속된다고 볼 때 21세기 중반에는 인간의 기대수명이 120세에 달할 것으로 전망된다.
또한 머지 않은 장래에 암과 치매, AIDS 등과 같은 난치병을 포함한 거의 모든 질병에 대해 적절한 치료법이 개발될 것으로 보인다. 이러한 장밋빛 청사진들이 제시될 수 있는 근거는 유전자 치료 기술이라는 신기술이 이제 인간에게 적용되어 난치성 질환의 치료가 가능하게 되는 몇 가지 선구적인 임상연구 결과들이 발표되고 있다는 사실이다.
그러나 지금은 이와 같은 유전자 치료의 개념이 확장되어 자손에게 전달되는 유전성 질병(inherited genetic disease)뿐만 아니라 HIV(human immunodeficiency virus : 인간면역결핍바이러스) 감염에 의한 에이즈(AIDS : Acquired Immunodeficiency Syndrome)와 같은 후천성 획득 질병(acquired disease), 암, 그리고 많은 감염성 및 퇴행성 질환의 치료에도 적용될 수 있고, 더 나아가 이제는 더 이상 유전적 교정(genetic correction)이 유전자 결함을 가지고 있는 세포(defective cell)의 교정에만 국한되지 않고 인슐린 유전자의 경우와 같이 유전자 이상이 있는 pancreatic islet cell을 교정하는 것보다 내피세포(endothelial cell)에 그 유전자를 도입시켜 발현시키는 것이 당뇨병 치료를 위해 더욱 실용적이고 효과적이라는 것이 밝혀졌다.
또한 이종 유전자를 도입하거나 유전자 발현 및 단백질의 기능을 조절하여 세포에 새로운 형질을 부여하는 방법들을 이용하여 질병의 치료를 추구하는, 즉 초기의 gene therapy 개념이 확장된 유전자요법(gene therapeutics)이라는 새로운 의학용어가 사용되기에 이르고 있다.
유전자 요법을 비롯한 모든 기초의학 연구는 궁극적으로 사람의 수명을 연장시키고 사람이 노년기에 이르러도 죽기 전까지 신체적, 정신적으로 건강한 삶을 영위토록 하는데 그 목적이 있다. 지난 30년간, 많은 과학자들이 결손 유전자(gene defect)의 교정을 통한 많은 질병의 완벽한 치료를 꿈꾸어 왔다.
Watson과 Crick에 의해 유전 전달 물질인 DNA 구조가 밝혀진지(1953년) 이제 50년, 최대 약 10 만개로 추정되고 있는 인간의 유전자 중 벌써 9,000 여 개의 유전자의 기능이 규명되고 있다.
지난 20년 간, 분자생물학 분야의 눈부신 발전은 질병들을 유전자 차원에서(genetic basis)에서 연구할 수 있는 도구를 제공하였을 뿐 아니라 새로운 차원의 진단(new diagnostic methods)과 약물치료(drug therapy)를 가능하게 하였다.
또한 이러한 인체유전학(human genetics) 분야의 발전은 인간의 유전질환(genetic disease)에 대한 원인과 기전의 규명을 가능하게 하였으며, 급기야는 1990년 9월 14일 미국 국립 보건원(National Institutes of Health : NIH)의 Dr. Blease, Dr. Anderson과 Dr. Culver를 주축으로 한 연구팀에 의해 역사적인 첫 번째 인간 유전병 치료를 위한 임상수준의 유전자 요법(gene therapy)이 시행될 수 있게 한 밑거름이 되었다.
또한 유전자 치료법은 인체 유전체 연구(게놈프로젝트)의 눈부신 연구결과들을 이용하여 인류의 난치성 및 불치의 질병들 뿐 아니라 기존의 약물 및 수술로 치료하던 질병들을 대상으로 한 부작용을 극소화시킨 새로운 치료방법의 개발을 가능하게 할 뿐 아니라 유전자의 조기 진단 및 교정을 통해 각종 유전병 및 성인병의 예방을 손쉽게 할 수 있는 새로운 차원의 의료 서비스도 제공할 수 있도록 해주는 21세기 최고의 신기술로 인정받을 수 있는 잠재성을 가지고 있는 기술로 평가되고 있다.
지난 2000년 4월 세계적 과학논문 잡지인 사이언스지에 프랑스의 Dr. Alain Fischer 연구팀에 의해 수행된 선천성 면역결핍증 환자를 완치시킨 성공적인 유전자치료 임상시험결과가 발표되었다
그 동안 유전자치료에 대한 부정적 편견을 말끔히 씻어주는 연구결과로 이 분야의 많은 연구자들 뿐 아니라 질병에 시달리고 있는 환자들에게 큰 희망을 주는 유전자 치료 연구 발전사에 한 획을 긋는 업적이었다.
이러한 성공적인 연구결과 발표 후에 프랑스 파리(6월, 제4차 유전자치료 안전성 국제회의)와 스웨덴 스톡홀름(10월, 제 8 차 유럽 유전자치료 국제 학술회의)에서 열린 유전자 치료 관련 국제학회에서도 많은 고무적인 유전자치료 기초 및 임상연구 결과들이 발표되었으며, 특히 눈에 띄는 변화는 과거와 비교해 볼 때 유전성 질환 및 퇴행성 질환의 유전자 치료를 위한 기초연구 결과들의 질적 및 양적인 수준의 괄목할 만한 성장이었다.
이러한 사실은 유전자 치료의 핵심이며 새로운 개념의 신약이라고 할 수 있는 유전자 전달체(gene therapy vector)들의 비약적인 발전을 대변해 주는 것이다.
현재 유전자 치료를 위해 사용되고 있는 유전자 전달체에는 레트로바이러스, 아데노바이러스, 그리고 아데노 부속바이러스와 같은 바이러스성 유전자 전달체와 플라스미드 DNA를 다양한 고분자 물질들과 혼합하여 사용하는 비바이러스성 유전자 전달체로 나눌 수 있다.
각 각의 유전자 전달체는 그들의 생물학적 및 물리화학적 특성에 따라 독특하고 다양한 특징들을 가지고 있어 대상 질환과 전달하고자 하는 유전자 산물의 따라 최적의 유전자 전달체가 선택되어 질 수 있다.
일반적으로 유전자 치료는 크게 암의 유전자 치료(cancer gene therapy)와 암 이외의 질환들의 유전자 치료(gene therapy for non-neoplastic disorders)로 구분되어 질 수 있다. 그 이유는 암 치료는 암세포를 제거해야 하는 세포살상이 목표이며 그 밖의 질환들의 치료는 암 치료와는 정반대로 세포의 죽음을 억제 또는 소생시키거나 새로운 기능을 갖는 세포들로의 변형을 유도하는 것이 목표이기 때문에 유전자 치료의 전략과 사용되는 유전자 전달체 및 유전자 선택에 큰 차이가 있기 때문이다.
분자생물학의 발달과 이용은 인체유전학 분야 이외에도 종양학 전반에 걸친 분야에 많은 진보를 가져오게 하여 암의 발생에 관여하는 유전자 (oncogenes and tumor suppressor genes)들과 암세포에 대항하는 면역반응에 관여하는 유전자 (cytokine genes and co-stimulatory genes)들이 규명되어 암이 다양한 방법의 유전자 치료를 응용하여 치료될 수 있는 질병이라는 근거가 제시되었다.
이를 기점으로 현재 암 치료에 적용하기 위한 많은 유전자 치료 전략들이 개발, 시험 중에 있는데 2001년 12월까지 전 세계적으로 590개 이상의 임상 유전자 치료 프로토콜 중에서 70% 이상이 암을 대상으로 한 것들이다.
이 중 가장 대표적인 항암 유전자 치료 전략은 이미 국내 언론매체들을 통해 여러 번 소개된 바 있는 종양억제 유전자 p53을 이용한 것이다. 암에 따라 차이는 있지만 평균적으로 암발생의 50% 정도는 p53의 돌연변이가 관여한다고 알려져 있다. 이렇게 p53의 돌연변이가 일어난 암을 대상으로 정상적인 p53 유전자를 다양한 유전자 전달체를 이용하여 주입시키는 임상시험이 비소세포성 폐암 (non-small cell lung cancer), 대장암, 그리고 두경부암 환자를 대상으로 수행되었다.
지금 까지 보고된 연구 결과는 13개의 임상 연구 프로토콜이 승인 받아 78명의 환자가 참여했으며, 보고된 결과를 종합하면 26명의 대상 환자 중 6명으로부터 효과를 관찰하였다.
최근에는 p53이 결여된 암세포에서만 증식할 수 있는 바이러스(oncolytic virus)를 이용한 암 유전자 치료법이 임상시험을 통해 그 효력을 검증 받고 있으며, 이 밖에도 다양한 면역조절 유전자를 이용한 면역 유전자 치료, 바이러스의 약제 감수성 유전자를 이용한 암세포 자살유도 유전자 치료(suicide gene therapy), 그리고 과발현 되는 암 유전자의 억제를 유도하는 유전자 치료 등이 임상 수준에서 진행 중이다.
유전자 치료가 암 치료 방법의 대안으로 등장하게된 이유는 기존의 외과적 수술이나 방사선 치료와 같은 국부요법의 대상이 되는 환자가 전체 환자의 1/3에 불과하고, 또한 항암제나 면역치료제를 사용하는 방법도 몇 몇 암을 제외하고는 큰 효과를 보지 못하고 있기 때문이다.
그러나 많은 기대와 관심 속에 시작된 암 치료를 위한 유전자 치료는 아직까지 그 효과에 대해서는 미지수로 남아 있다. 현재 미국에서 암의 유전자 치료 임상시험에 대상이 되는 환자들은 이미 수술이나 방사선 치료와 같은 국부요법이나 항암 화학 및 면역요법에 의해 치료가 불가능한 종류의 암이나 말기환자들이기 때문에 치료효과를 쉽게 관찰할 수 없다는 지적도 있지만 더욱 충분한 암세포에 관한 정보의 축적, 효과적이고 조직 특이적인 유전자 전달방법의 개발 등 아직도 해결해야 할 난제가 많은 미래의 기술이라 할 수 있다.
다시 말해 이와 같은 새로운 차원의 치료 방법이 많은 의료 기관에서 일반적이고 효과적인 치료 방법으로 사용되기에는 아직도 몇 가지 해결해야 할 기술적인 제약이 남아 있다.
유전자 전달체 이용
임상유전자연구 전력 투구
많은 제약에도 불구하고 암을 대상으로 한 유전자치료 임상시험이 전체의 70% 이상을 차지했던 것은 말기 암환자의 수가 다른 질환 환자들에 비해 월등히 많으며, 불과 수 년 전 까지만 하더라도 암 이외의 다른 유전성 및 퇴행성 질환의 유전자 치료에 적합한 유전자 전달체의 개발이 미완성 단계에 있었기 때문이다.
그러나 이러한 불완전한 유전자 전달체들이 최근 수 년 간 개선되고 또한 새로운 유전자 전달체들이 개발되면서 선천성 면역결핍증, 고셔병, 근육이영양증, 류마치스성 질환, 혈우병, 치매, 심혈관 질환 등 많은 질환들에 대한 유전자 치료분야에서 좋은 연구결과들이 많이 발표되고 있다. 암의 유전자 치료와는 달리 유전성 및 퇴행성 질환의 유전자 치료를 위해서는 인체의 특정 조직에 유전자를 도입해야 하고, 또한 도입된 유전자가 제거되지 않고 장기간 발현되는 것이 요구된다.
특히 조혈모세포나 신경세포에 효율적으로 장기간 발현이 요구되는 유전자를 전달할 수 있는 유전자 전달체(변형된 레트로바이러스 및 렌티바이러스 벡터)의 개발은 이 분야의 연구 개발이 한층 가속화 될 것이라는 예측을 가능하게 하고 있다.
구미의 경영전문, 시장조사 전문회사들은 유전자치료 기술이 21세기의 첨단 치료기술로 자리 잡을 것을 확신하고 있고, 이미 구체적인 시장 조사를 하여 놓았다.
또한 유전자치료의 상업적 잠재력은 지난 5년 동안 미국 내에 유전자요법 벡터개발전문 벤처기업(VENTURE CAPITAL)들이 설립되어 특허권을 확보하고 있으며, 유전자치료의 잠재력을 뒤늦게 감지한 대형 제약회사들도 기존의 벤처기업을 인수하거나 직접 개발에 뛰어드는 등, 다가오는 21세기에는 전 세계적으로 수 천억$ 이상으로 형성될 새로운 시장을 선점하기 위해 준비하고 있다 (Biotechnology Guide U.S.A. 1995; Institute for Biotechnology Information社 發刊).
세계적으로 유전자 치료 연구개발에 가장 적극적인 기업은 아래 표에 보여지듯이 카이론, 글락소웰컴, 바이칼과 같은 회사이다. 이들 회사를 비롯한 대부분의 유전자 치료 개발 기업에서는 기존의 유전자 전달체 시스템을 이용한 전임상 및 임상 유전자 치료 연구에 전력을 투구하고 있다. 또한 일부 연구진은 단점이 보완된 차세대 유전자 전달체 개발에 투입되고 있다.
이들 기업의 전략은 아직 상용화된 유전자 치료제가 없는 시장에 가장 먼저 유전자 치료제품을 출시하여 시장을 선점하려는 것이며, 뒤이은 차세대 유전자 전달체 개발을 통한 시장의 확보를 추구하는 것이다.
그러나 유전자 치료의 특성 상(다양한 대상 질환, 사용할 수 있는 유전자 전달체의 다양성, 의사가 직접 시술해야 하는 제한성) 한 제품이 세계 시장을 독점하기는 어려울 것이라는 점이다.
또한 유전자 전달체 개발 분야에서 아직 초기 단계를 벗어나지 못한 분야가 많이 있어 많은 연구자들과 기업에 새로운 유전자 전달체 개발을 위한 기회가 상대적으로 많이 존재한다는 점 역시 유전자 치료 시장의 잠재성을 높이는 요인으로 작용하고 있다.
국내에 유전자요법 연구가 처음 도입된 것은 불과 8년 전으로, 현재 국내 연구현황은 의과대학의 임상전문의들과 몇 몇 기초과학자들 주축으로 한 암의 유전자치료를 위한 전임상연구가 주를 이루고 있는데, 아직 까지 미국 등 선진국에서 도입된 벡터나 유전자를 여과 없이 사용하여 이미 국외에서 수행된 내용을 반복 재현하는 수준에서 유전자요법 관련기술을 습득하는 기술 도입 단계라 할 수 있다.
즉 지적 및 산업재산권에 대한 개념이 도입되지 않은 연구가 주를 이루고 있는 반면, 벡터 시스템의 개선이나 개발 같은 기초연구를 수행하여 연구 결과를 보고한 연구팀은 극소수인 것으로 집계된다.
그러나 국내에서도 이제 기술도입단계를 벗어나 독자적인 유전자치료 기술과 경쟁력을 확보하고 산업화를 이루기 위해 유전자치료 기초연구(벡터시스템의 개선 및 개발, 새로운 치료유전자의 탐색 및 발굴 등)에서 성과를 얻고 임상연구를 계획하는 벤처기업이 탄생되어 최첨단 바이오기술을 이용한 생명공학 벤처산업 발전에 큰 역할을 하고 있다.
현재 국내에서 유전자 치료 전문 벤처기업으로 인정할 수 있는 기업은 서울대 유전공학연구소 바이러스 연구실을 모태로 설립된 (주)바이로메드와 대덕연구단지의 생명공학연구소 유전자치료연구실을 근간으로 설립된 (주)벡터코어에이를 들 수 있다.
두 회사 모두 차세대 유전자 전달체 개발을 수행하여 조만간 개발 완성을 기대하고 있으며, 이 밖에 바이로메드는 동아제약과 공동으로 허혈성 심혈관 유전자치료제 개발, 그리고 벡터코어에이는 암의 전이를 억제하는 유전자 치료법의 개발에도 주력하고 있다.
인간을 대상으로 한 최초의 유전자 치료가 시행된 지 10년 동안 많은 기술상의 진보와 경험이 축적되었지만, 아직까지 만족할 만한 결과를 얻지 못하고 있는 실정이다. 이는 지금까지의 임상시험이 주로 말기 암 환자만을 대상으로 한 이유도 있지만, 유전자 치료의 성공을 위해서 아직도 개선되어야 할 점이 있다.
이 중 효과적인 유전자의 도입과 발현을 위한 벡터시스템의 개선이 무엇보다 먼저 선행되어야 한다. 여기에는 현재 암의 유전자 치료에 사용되고 있는 각 벡터시스템의 단점들 뿐 아니라, 새로운 기능이 부여된 벡터시스템의 개발도 요구되고 있다.
이 중, 조직특이성 (tissue-specific) 프로모터, 유도성 (inducible) 프로모터, 조직특이성 리간드 등을 이용한 표적성 유전자 전달 시스템 (targeted gene delivery system)의 개발은 앞으로 유전자 치료의 성패를 좌우할 매우 중요한 연구분야이며, 새로운 바이러스벡터의 개발도 병행되어야 할 것이다.
이와 같은 개선책이 마련되고, 지금까지의 임상시험에서 증명된 유전자 치료의 안전성을 바탕으로 초기 암 환자 또는 암 유발 가능성이 있는 사람, 그리고 유전성 및 퇴행성 질환 환자들을 대상으로 하면 유전자 치료의 성과는 매우 좋을 것이라 추정되며, 더 나아가 기존의 치료 방법들과 병용하면 말기 환자의 치료도 가능해 질 뿐 아니라 질병의 예방도 할 수 있는 효과적인 치료방법으로 정립될 수 있을 것이다.
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유전자 치료 현황과 전망 - 김연수
- 기자
- 입력 2002-03-27 14:57 수정 최종수정 2006-11-08 17:47
△ 서울대 대학원 미생물학과(이학박사)
△ 연세대 의대 암연구소 조교수
△ 한국생명공학연구원 책임연구원 겸
△ 벡터코어에이 대표이사
21세기 지식기반산업을 이끌어갈 신기술 중 하나로 많은 기대를 모으고 있는 분야가 바이오테크(생명공학기술)이다.
지난 해 2월29일, 빌 클린턴 미국 대통령은 “앞으로 두 달 이내에 내 인생에서 가장 영광스러운 발표를 하게 될 것”이라고 예고했다. 이는 지난 10여 년 간 미국을 비롯한 15개국이 공동으로 수행해온 ‘인간 게놈 프로젝트’가 마침내 완성을 목전에 두고 있음을 의미한 것이었다. 4개월 뒤, 미국은 인간 게놈 프로젝트의 완료 선언을 통해서 미래지향적인 리더십을 세계에 과시하면서 생명공학 산업에서 미국의 선도적인 지위를 굳건히 하기 위한 포석을 공개하였다.
생명의 신비를 알고자 했던 인류의 오랜 기원과 노력이 21세기에 들어서 바이오테크 기술이라는 신기술을 통해 사회 경제 전반적이 분야에 그 파급효과를 나타내면서 인간의 삶에 지대한 영향을 끼치기 시작한 것이다.
생명공학에 대한 관심이 부쩍 고조되고 있는 현 시점에 인간 게놈 프로젝트의 완성은 무엇을 의미하는 것인가? 과연 인간 게놈 프로젝트는 우리의 삶에 어떠한 영향을 끼칠 것인가?
무병장수, 불로장생은 진시황제만이 아니라 유사이래 전 인류의 소망이었다. 21세기에는 생명공학의 발전으로 이러한 인류의 꿈이 상당 부분 이루어질 것으로 보인다.
불과 100년 전만 해도 인간의 기대수명은 50세를 넘지 못했다. 그러나 지난 100년 간 의학과 생명과학의 발전은 인간의 건강 증진과 수명 연장에 크게 기여해 이제 산업화된 사회에서 인간의 기대수명은 80세 가까이 이르고 있다. 생명공학의 기술적 진보가 21세기에도 계속된다고 볼 때 21세기 중반에는 인간의 기대수명이 120세에 달할 것으로 전망된다.
또한 머지 않은 장래에 암과 치매, AIDS 등과 같은 난치병을 포함한 거의 모든 질병에 대해 적절한 치료법이 개발될 것으로 보인다. 이러한 장밋빛 청사진들이 제시될 수 있는 근거는 유전자 치료 기술이라는 신기술이 이제 인간에게 적용되어 난치성 질환의 치료가 가능하게 되는 몇 가지 선구적인 임상연구 결과들이 발표되고 있다는 사실이다.
그러나 지금은 이와 같은 유전자 치료의 개념이 확장되어 자손에게 전달되는 유전성 질병(inherited genetic disease)뿐만 아니라 HIV(human immunodeficiency virus : 인간면역결핍바이러스) 감염에 의한 에이즈(AIDS : Acquired Immunodeficiency Syndrome)와 같은 후천성 획득 질병(acquired disease), 암, 그리고 많은 감염성 및 퇴행성 질환의 치료에도 적용될 수 있고, 더 나아가 이제는 더 이상 유전적 교정(genetic correction)이 유전자 결함을 가지고 있는 세포(defective cell)의 교정에만 국한되지 않고 인슐린 유전자의 경우와 같이 유전자 이상이 있는 pancreatic islet cell을 교정하는 것보다 내피세포(endothelial cell)에 그 유전자를 도입시켜 발현시키는 것이 당뇨병 치료를 위해 더욱 실용적이고 효과적이라는 것이 밝혀졌다.
또한 이종 유전자를 도입하거나 유전자 발현 및 단백질의 기능을 조절하여 세포에 새로운 형질을 부여하는 방법들을 이용하여 질병의 치료를 추구하는, 즉 초기의 gene therapy 개념이 확장된 유전자요법(gene therapeutics)이라는 새로운 의학용어가 사용되기에 이르고 있다.
유전자 요법을 비롯한 모든 기초의학 연구는 궁극적으로 사람의 수명을 연장시키고 사람이 노년기에 이르러도 죽기 전까지 신체적, 정신적으로 건강한 삶을 영위토록 하는데 그 목적이 있다. 지난 30년간, 많은 과학자들이 결손 유전자(gene defect)의 교정을 통한 많은 질병의 완벽한 치료를 꿈꾸어 왔다.
Watson과 Crick에 의해 유전 전달 물질인 DNA 구조가 밝혀진지(1953년) 이제 50년, 최대 약 10 만개로 추정되고 있는 인간의 유전자 중 벌써 9,000 여 개의 유전자의 기능이 규명되고 있다.
지난 20년 간, 분자생물학 분야의 눈부신 발전은 질병들을 유전자 차원에서(genetic basis)에서 연구할 수 있는 도구를 제공하였을 뿐 아니라 새로운 차원의 진단(new diagnostic methods)과 약물치료(drug therapy)를 가능하게 하였다.
또한 이러한 인체유전학(human genetics) 분야의 발전은 인간의 유전질환(genetic disease)에 대한 원인과 기전의 규명을 가능하게 하였으며, 급기야는 1990년 9월 14일 미국 국립 보건원(National Institutes of Health : NIH)의 Dr. Blease, Dr. Anderson과 Dr. Culver를 주축으로 한 연구팀에 의해 역사적인 첫 번째 인간 유전병 치료를 위한 임상수준의 유전자 요법(gene therapy)이 시행될 수 있게 한 밑거름이 되었다.
또한 유전자 치료법은 인체 유전체 연구(게놈프로젝트)의 눈부신 연구결과들을 이용하여 인류의 난치성 및 불치의 질병들 뿐 아니라 기존의 약물 및 수술로 치료하던 질병들을 대상으로 한 부작용을 극소화시킨 새로운 치료방법의 개발을 가능하게 할 뿐 아니라 유전자의 조기 진단 및 교정을 통해 각종 유전병 및 성인병의 예방을 손쉽게 할 수 있는 새로운 차원의 의료 서비스도 제공할 수 있도록 해주는 21세기 최고의 신기술로 인정받을 수 있는 잠재성을 가지고 있는 기술로 평가되고 있다.
지난 2000년 4월 세계적 과학논문 잡지인 사이언스지에 프랑스의 Dr. Alain Fischer 연구팀에 의해 수행된 선천성 면역결핍증 환자를 완치시킨 성공적인 유전자치료 임상시험결과가 발표되었다
그 동안 유전자치료에 대한 부정적 편견을 말끔히 씻어주는 연구결과로 이 분야의 많은 연구자들 뿐 아니라 질병에 시달리고 있는 환자들에게 큰 희망을 주는 유전자 치료 연구 발전사에 한 획을 긋는 업적이었다.
이러한 성공적인 연구결과 발표 후에 프랑스 파리(6월, 제4차 유전자치료 안전성 국제회의)와 스웨덴 스톡홀름(10월, 제 8 차 유럽 유전자치료 국제 학술회의)에서 열린 유전자 치료 관련 국제학회에서도 많은 고무적인 유전자치료 기초 및 임상연구 결과들이 발표되었으며, 특히 눈에 띄는 변화는 과거와 비교해 볼 때 유전성 질환 및 퇴행성 질환의 유전자 치료를 위한 기초연구 결과들의 질적 및 양적인 수준의 괄목할 만한 성장이었다.
이러한 사실은 유전자 치료의 핵심이며 새로운 개념의 신약이라고 할 수 있는 유전자 전달체(gene therapy vector)들의 비약적인 발전을 대변해 주는 것이다.
현재 유전자 치료를 위해 사용되고 있는 유전자 전달체에는 레트로바이러스, 아데노바이러스, 그리고 아데노 부속바이러스와 같은 바이러스성 유전자 전달체와 플라스미드 DNA를 다양한 고분자 물질들과 혼합하여 사용하는 비바이러스성 유전자 전달체로 나눌 수 있다.
각 각의 유전자 전달체는 그들의 생물학적 및 물리화학적 특성에 따라 독특하고 다양한 특징들을 가지고 있어 대상 질환과 전달하고자 하는 유전자 산물의 따라 최적의 유전자 전달체가 선택되어 질 수 있다.
일반적으로 유전자 치료는 크게 암의 유전자 치료(cancer gene therapy)와 암 이외의 질환들의 유전자 치료(gene therapy for non-neoplastic disorders)로 구분되어 질 수 있다. 그 이유는 암 치료는 암세포를 제거해야 하는 세포살상이 목표이며 그 밖의 질환들의 치료는 암 치료와는 정반대로 세포의 죽음을 억제 또는 소생시키거나 새로운 기능을 갖는 세포들로의 변형을 유도하는 것이 목표이기 때문에 유전자 치료의 전략과 사용되는 유전자 전달체 및 유전자 선택에 큰 차이가 있기 때문이다.
분자생물학의 발달과 이용은 인체유전학 분야 이외에도 종양학 전반에 걸친 분야에 많은 진보를 가져오게 하여 암의 발생에 관여하는 유전자 (oncogenes and tumor suppressor genes)들과 암세포에 대항하는 면역반응에 관여하는 유전자 (cytokine genes and co-stimulatory genes)들이 규명되어 암이 다양한 방법의 유전자 치료를 응용하여 치료될 수 있는 질병이라는 근거가 제시되었다.
이를 기점으로 현재 암 치료에 적용하기 위한 많은 유전자 치료 전략들이 개발, 시험 중에 있는데 2001년 12월까지 전 세계적으로 590개 이상의 임상 유전자 치료 프로토콜 중에서 70% 이상이 암을 대상으로 한 것들이다.
이 중 가장 대표적인 항암 유전자 치료 전략은 이미 국내 언론매체들을 통해 여러 번 소개된 바 있는 종양억제 유전자 p53을 이용한 것이다. 암에 따라 차이는 있지만 평균적으로 암발생의 50% 정도는 p53의 돌연변이가 관여한다고 알려져 있다. 이렇게 p53의 돌연변이가 일어난 암을 대상으로 정상적인 p53 유전자를 다양한 유전자 전달체를 이용하여 주입시키는 임상시험이 비소세포성 폐암 (non-small cell lung cancer), 대장암, 그리고 두경부암 환자를 대상으로 수행되었다.
지금 까지 보고된 연구 결과는 13개의 임상 연구 프로토콜이 승인 받아 78명의 환자가 참여했으며, 보고된 결과를 종합하면 26명의 대상 환자 중 6명으로부터 효과를 관찰하였다.
최근에는 p53이 결여된 암세포에서만 증식할 수 있는 바이러스(oncolytic virus)를 이용한 암 유전자 치료법이 임상시험을 통해 그 효력을 검증 받고 있으며, 이 밖에도 다양한 면역조절 유전자를 이용한 면역 유전자 치료, 바이러스의 약제 감수성 유전자를 이용한 암세포 자살유도 유전자 치료(suicide gene therapy), 그리고 과발현 되는 암 유전자의 억제를 유도하는 유전자 치료 등이 임상 수준에서 진행 중이다.
유전자 치료가 암 치료 방법의 대안으로 등장하게된 이유는 기존의 외과적 수술이나 방사선 치료와 같은 국부요법의 대상이 되는 환자가 전체 환자의 1/3에 불과하고, 또한 항암제나 면역치료제를 사용하는 방법도 몇 몇 암을 제외하고는 큰 효과를 보지 못하고 있기 때문이다.
그러나 많은 기대와 관심 속에 시작된 암 치료를 위한 유전자 치료는 아직까지 그 효과에 대해서는 미지수로 남아 있다. 현재 미국에서 암의 유전자 치료 임상시험에 대상이 되는 환자들은 이미 수술이나 방사선 치료와 같은 국부요법이나 항암 화학 및 면역요법에 의해 치료가 불가능한 종류의 암이나 말기환자들이기 때문에 치료효과를 쉽게 관찰할 수 없다는 지적도 있지만 더욱 충분한 암세포에 관한 정보의 축적, 효과적이고 조직 특이적인 유전자 전달방법의 개발 등 아직도 해결해야 할 난제가 많은 미래의 기술이라 할 수 있다.
다시 말해 이와 같은 새로운 차원의 치료 방법이 많은 의료 기관에서 일반적이고 효과적인 치료 방법으로 사용되기에는 아직도 몇 가지 해결해야 할 기술적인 제약이 남아 있다.
유전자 전달체 이용
임상유전자연구 전력 투구
많은 제약에도 불구하고 암을 대상으로 한 유전자치료 임상시험이 전체의 70% 이상을 차지했던 것은 말기 암환자의 수가 다른 질환 환자들에 비해 월등히 많으며, 불과 수 년 전 까지만 하더라도 암 이외의 다른 유전성 및 퇴행성 질환의 유전자 치료에 적합한 유전자 전달체의 개발이 미완성 단계에 있었기 때문이다.
그러나 이러한 불완전한 유전자 전달체들이 최근 수 년 간 개선되고 또한 새로운 유전자 전달체들이 개발되면서 선천성 면역결핍증, 고셔병, 근육이영양증, 류마치스성 질환, 혈우병, 치매, 심혈관 질환 등 많은 질환들에 대한 유전자 치료분야에서 좋은 연구결과들이 많이 발표되고 있다. 암의 유전자 치료와는 달리 유전성 및 퇴행성 질환의 유전자 치료를 위해서는 인체의 특정 조직에 유전자를 도입해야 하고, 또한 도입된 유전자가 제거되지 않고 장기간 발현되는 것이 요구된다.
특히 조혈모세포나 신경세포에 효율적으로 장기간 발현이 요구되는 유전자를 전달할 수 있는 유전자 전달체(변형된 레트로바이러스 및 렌티바이러스 벡터)의 개발은 이 분야의 연구 개발이 한층 가속화 될 것이라는 예측을 가능하게 하고 있다.
구미의 경영전문, 시장조사 전문회사들은 유전자치료 기술이 21세기의 첨단 치료기술로 자리 잡을 것을 확신하고 있고, 이미 구체적인 시장 조사를 하여 놓았다.
또한 유전자치료의 상업적 잠재력은 지난 5년 동안 미국 내에 유전자요법 벡터개발전문 벤처기업(VENTURE CAPITAL)들이 설립되어 특허권을 확보하고 있으며, 유전자치료의 잠재력을 뒤늦게 감지한 대형 제약회사들도 기존의 벤처기업을 인수하거나 직접 개발에 뛰어드는 등, 다가오는 21세기에는 전 세계적으로 수 천억$ 이상으로 형성될 새로운 시장을 선점하기 위해 준비하고 있다 (Biotechnology Guide U.S.A. 1995; Institute for Biotechnology Information社 發刊).
세계적으로 유전자 치료 연구개발에 가장 적극적인 기업은 아래 표에 보여지듯이 카이론, 글락소웰컴, 바이칼과 같은 회사이다. 이들 회사를 비롯한 대부분의 유전자 치료 개발 기업에서는 기존의 유전자 전달체 시스템을 이용한 전임상 및 임상 유전자 치료 연구에 전력을 투구하고 있다. 또한 일부 연구진은 단점이 보완된 차세대 유전자 전달체 개발에 투입되고 있다.
이들 기업의 전략은 아직 상용화된 유전자 치료제가 없는 시장에 가장 먼저 유전자 치료제품을 출시하여 시장을 선점하려는 것이며, 뒤이은 차세대 유전자 전달체 개발을 통한 시장의 확보를 추구하는 것이다.
그러나 유전자 치료의 특성 상(다양한 대상 질환, 사용할 수 있는 유전자 전달체의 다양성, 의사가 직접 시술해야 하는 제한성) 한 제품이 세계 시장을 독점하기는 어려울 것이라는 점이다.
또한 유전자 전달체 개발 분야에서 아직 초기 단계를 벗어나지 못한 분야가 많이 있어 많은 연구자들과 기업에 새로운 유전자 전달체 개발을 위한 기회가 상대적으로 많이 존재한다는 점 역시 유전자 치료 시장의 잠재성을 높이는 요인으로 작용하고 있다.
국내에 유전자요법 연구가 처음 도입된 것은 불과 8년 전으로, 현재 국내 연구현황은 의과대학의 임상전문의들과 몇 몇 기초과학자들 주축으로 한 암의 유전자치료를 위한 전임상연구가 주를 이루고 있는데, 아직 까지 미국 등 선진국에서 도입된 벡터나 유전자를 여과 없이 사용하여 이미 국외에서 수행된 내용을 반복 재현하는 수준에서 유전자요법 관련기술을 습득하는 기술 도입 단계라 할 수 있다.
즉 지적 및 산업재산권에 대한 개념이 도입되지 않은 연구가 주를 이루고 있는 반면, 벡터 시스템의 개선이나 개발 같은 기초연구를 수행하여 연구 결과를 보고한 연구팀은 극소수인 것으로 집계된다.
그러나 국내에서도 이제 기술도입단계를 벗어나 독자적인 유전자치료 기술과 경쟁력을 확보하고 산업화를 이루기 위해 유전자치료 기초연구(벡터시스템의 개선 및 개발, 새로운 치료유전자의 탐색 및 발굴 등)에서 성과를 얻고 임상연구를 계획하는 벤처기업이 탄생되어 최첨단 바이오기술을 이용한 생명공학 벤처산업 발전에 큰 역할을 하고 있다.
현재 국내에서 유전자 치료 전문 벤처기업으로 인정할 수 있는 기업은 서울대 유전공학연구소 바이러스 연구실을 모태로 설립된 (주)바이로메드와 대덕연구단지의 생명공학연구소 유전자치료연구실을 근간으로 설립된 (주)벡터코어에이를 들 수 있다.
두 회사 모두 차세대 유전자 전달체 개발을 수행하여 조만간 개발 완성을 기대하고 있으며, 이 밖에 바이로메드는 동아제약과 공동으로 허혈성 심혈관 유전자치료제 개발, 그리고 벡터코어에이는 암의 전이를 억제하는 유전자 치료법의 개발에도 주력하고 있다.
인간을 대상으로 한 최초의 유전자 치료가 시행된 지 10년 동안 많은 기술상의 진보와 경험이 축적되었지만, 아직까지 만족할 만한 결과를 얻지 못하고 있는 실정이다. 이는 지금까지의 임상시험이 주로 말기 암 환자만을 대상으로 한 이유도 있지만, 유전자 치료의 성공을 위해서 아직도 개선되어야 할 점이 있다.
이 중 효과적인 유전자의 도입과 발현을 위한 벡터시스템의 개선이 무엇보다 먼저 선행되어야 한다. 여기에는 현재 암의 유전자 치료에 사용되고 있는 각 벡터시스템의 단점들 뿐 아니라, 새로운 기능이 부여된 벡터시스템의 개발도 요구되고 있다.
이 중, 조직특이성 (tissue-specific) 프로모터, 유도성 (inducible) 프로모터, 조직특이성 리간드 등을 이용한 표적성 유전자 전달 시스템 (targeted gene delivery system)의 개발은 앞으로 유전자 치료의 성패를 좌우할 매우 중요한 연구분야이며, 새로운 바이러스벡터의 개발도 병행되어야 할 것이다.
이와 같은 개선책이 마련되고, 지금까지의 임상시험에서 증명된 유전자 치료의 안전성을 바탕으로 초기 암 환자 또는 암 유발 가능성이 있는 사람, 그리고 유전성 및 퇴행성 질환 환자들을 대상으로 하면 유전자 치료의 성과는 매우 좋을 것이라 추정되며, 더 나아가 기존의 치료 방법들과 병용하면 말기 환자의 치료도 가능해 질 뿐 아니라 질병의 예방도 할 수 있는 효과적인 치료방법으로 정립될 수 있을 것이다.
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