1. 경고

1) 단백분해효소저해제 치료를 받고있는 HIV 감염환자에 대한 시판 후 조사에서 당뇨병의 발병, 기존 당뇨병의 악화 및 고혈당증이 보고되었다. 어떤 환자들은 인슐린 치료의 시작 또는 인슐린이나 경구용 혈당저하제의 용량조절이 필요하였다. 어떤 환자에서는 당뇨성 케토산혈증이 나타났다. 단백분해효소저해제 치료를 중단한 환자들 중 몇례에서는 고혈당증이 지속되었다. 이들 부작용들은 병의원으로부터 자발적으로 보고되었기 때문에 발생빈도에 대한 평가가 이루어지지 않았으며, 단백분해효소저해제와 이들 부작용간의 인과관계도 확립되어 있지 않다.

2) 이 약을 테르페나딘, 시사프라이드, 아스테미졸, 트리아졸람, 미다졸람 또는 맥각유도체 등과 병용투여시 사퀴나비르에 의한 CYP3A 경합에 의해 이들 약물의 대사를 저해하거나, 심장부정맥 또는 장시간 진정과 같은 심각하거나 생명을 위협하는 반응을 일으킬 가능성이 있으므로 사퀴나비르와 이들 약물을 병용 투여해서는 안된다(사용상의 주의사항 중 약물 상호작용 참조).

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것.

1) 이 약 및 이 약의 구성성분에 과민증이 있는 환자

2) 중증의 간장애 환자

3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것.

1) 이 약 치료도중 심각한 또는 중증 독성이 발생할 경우에는 부작용의 원인이 밝혀지거나 독성이 소실될 때까지 이 약의 투여를 중단해야 한다. 증상이 소실된 후, 정상용량에서의 이 약 치료 재개를 고려해야 한다.

2) 간부전:사퀴나비르는 주로 간에서 대사된다. 임상개시시의 간기능 검사치가 정상 상한치의 5배이상인 환자는 임상시험에 포함시키지 않았으므로 간부전 환자에게 이 약 투여시 주의하여야 한다. 인과관계는 확립되어 있지 않지만, 기존 B 또는 C형 간염, 간경화 또는 다른 기저 간 이상 환자에서 문맥압 항진을 포함한 만성 간부전의 악화가 보고된 바 있다.

3) 혈우병:단백분해효소 저해제로 치료받는 혈우병 A 및 B 환자에서 특발성 출혈보고가 있었다. 어떤 환자에서는 factor VIII이 필요하였다. 보고례의 대부분에서 단백분해효소 저해제에 의한 치료가 계속되거나 재개되었다. 단백분해효소 저해제와 출혈간의 인과관계는 확립되어 있지 않다.

4. 부작용

표. 2%이상의 환자에서 보고된 중등도 부작용 (단위%)

치료와 관련된 부작용들은 대체로 경도의 것들이었다. 이 약을 다른 항레트로바이러스제제와 병용투여시 치료와 관련, 가장 빈번히 보고된 부작용은 설사, 구역, 복부불쾌감 및 소화불량이었다.

임상시험에서 2%이상의 환자에서 나타났던 최소한 중등도의 임상적 부작용들은 우측의 표와 같다.

1) 이 약은 뉴클레오시드 동족체에 의해 나타나는 주요 독성의 형태나 빈도 또는 증상정도를 변화시키지 않았다. 의사들은 항레트로바이러스제제들의 부작용과 관련하여 이들 약물의 완전한 제품정보를 숙지해야 한다.

2) 이 약 및/또는 메실산 사퀴나비르를 사용한 임상시험도중 최소한 임상약물과의 관련성이 있을 수 있는 다음의 중증 부작용들이 드물게 보고되었다:착란, 운동실조, 허약감, 발작;두통;급성 골수아구성 백혈병;용혈성 빈혈;혈소판 감소증;사망을 초래하는 혈소판 감소증 및 뇌내출혈;자살시도;스티븐스-존슨 증후군;수포성 피부발진 및 다발성 관절염;간기능 검사치의 증가와 관련된 피부반응;트란스아미나제치 증가;간기능 검사치가 Grade 4로 증가된 만성 간질환의 악화;황달, 복수, 좌우상복부통;사망을 초래하는 췌장염;장폐색;문맥압 상승;혈전성 정맥염;말초 혈관 수축;약열;신결석;급성 신부전.

3) 단독 및 병용요법에 의한 임상시험결과 투여환자의 2%미만에서 보고된 부작용으로서 약물과 관련성이 확인되지 않은 것들은 다음과 같다.

a. 자율신경계:구갈, 야간발한, 발한 증가

b. 전신:알레르기 반응, 식욕부진, 식욕감소, 식욕장애, 무력증, 흉통, 부종, 발열, 중독, 권태, 각장애, 전신통, 골반통, 흉골후방 통증, 떨림, 외상, 소모증후군, 전신 허약감, 체중감소

c. 심혈관계/ 뇌혈관계:청색증, 심잡음, 심박장애, 심장 판막장애, 고혈압, 저혈압, 뇌졸중, 실신, 정맥 팽창

d. 중추/말초신경계:운동실조, 뇌출혈, 착란, 경련, 어지러움, 눌어증, 이감각증, 과감각증, 과다반사, 과소반사, 두경감, 척수 다발성 신경근염, 신경병, 사지 저림, 안면 저림, 부전마비, 지각이상, 말초신경병, 회백수염, 자통, 진행성 다초점성 백질뇌염병, 경축, 진전, 의식상실

e. 피부:여드름, 탈모, 산립종, 피부염, 지루성 피부염, 홍반, 모낭염, 질증, 모발변화, 열성조홍, 조갑변화, 유두종증, 구진, 광과민반응, 피부색소 변화, 체외 기생충, 가려움, 건선, 반점상구진, 가려움성 발진, 홍안, 피부이상, 피부 소결절, 피부증후군, 피부궤양, 두드러기, 사마귀, 건피증

f. 내분비/대사:탈수, 당뇨병, 고혈당증, 저혈당증, 갑상선기능감퇴증, 구갈, 트리글리세리드치 증가, 체중증가

g 위장관계:복부팽만, 빈번한 장운동, 구강점막궤양, 구각미란, 구순염, 복부산통, 부전실어증, 식도궤양, 식도염, 트림, 변실금, 혈변, 변 변색, 위통, 위염, 위식도 역류, 위장관 염증, 치은염, 설염, 직장 출혈, 치질, 감염성 설사, 흑변, 배변통, 이하선 장애, 항문가려움, 가슴앓이, 타액선 장애, 위체, 구내염, 미각 불유쾌, 치통, 치아이상, 위장관 궤양

h. 혈액:빈혈, 호중구 감소, 범혈구 감소, 비장비대

i. 간 및 담도:경화성 담관염, 담석증, 간염, 간 비대, 간 비장비대, 황달, 간효소이상, 췌장염.

j. 근골격계:관절통, 관절염, 배부통, 하지경련, 근육경련, 요통, 근골격 장애, 근육통, 근병, 안면통, 턱 통증, 하지통, 근 골격통, 강직, 조직변화

k. 신생물:카포시 육종, 종양

l. 혈소판, 출혈, 응집:피부출혈, 출혈, 미세출혈, 혈소판 감소증

m. 정신계:격앙, 건망증, 불안 발작, 행동 장애, 꿈 과다, 다행감, 환각, 지적능력감소, 흥분, 기면, 과량투여효과, 정신장애, 정신병, 혼몽, 언어장애

n. 생식기계:부고환염, 발기성 음위, 음위, 월경장애, 월경불순, 음경장애, 전립선비대, 질 분비물

o. 내성관련질환:농양, 편도선농양, 칸디다증, 봉와직염, 단순포진, 대상포진, 세균성 감염증, 진균성 감염증, 포도구균감염증, 기생충 감염증, 인플루엔자, 림프선종, 전염성 연속종, 모닐리아증

p. 호흡기계:기관지 천식, 기관지염, 기침, 호흡곤란, 객혈, 후두염, 인두염, 폐염, 폐질환, 호흡장애, 비염, 아토피성 알러지 비염, 부비강염, 상부기도염

q. 특수감각기:안검염, 결막염, 싸이토메갈로 바이러스 망막염, 안건조증, 이통, 이압, 눈자극감, 청력감퇴, 중이염, 불쾌미, 이명, 시력장애, 안구건조증

r. 비뇨기계:배뇨장애, 야뇨증, 신결석, 신산통, 요로출혈, 요로감염증

s. 기타:단백분해효소저해제를 포함한 항레트로바이러스 요법을 받은 환자에서 중심형 비만증, buffalo hump, 말초성 쇠약, 유방확대 및 쿠싱양 증상 등의 체지방 재분포 또는 축적현상이 확인된 바 있다.

5. 일반적주의

1) 이 약 치료도중 심각한 또는 중증 독성이 발생할 경우에는 부작용의 원인이 밝혀지거나 독성이 소실될 때까지 이 약 투여를 중단해야 한다.

2) 메실산 사퀴나비르 치료에서 이 약 치료로의 변경은 의사의 감독하에서만 이루어져야 함을 환자에게 알려 주어야 한다.

3) 이 약은 다른 약물과 상호작용을 일으킬 수도 있다. 따라서 환자가 다른 처방약 또는 비처방약을 복용시에는 주치의에게 통보하도록 충고해야 한다.

4) 이 약은 정상 식사 후 2시간이내에 복용하도록 환자에게 알려 주어야 한다. 환자들에게는 또한 최대의 효과를 얻을 수 있도록 처방된 대로 매일 이 약을 복용하도록 충고해야 한다.

5) 환자들은 주치의의 지시없이 용법용량을 변경하거나 치료를 중단해서는 안된다. 한번 복용을 놓치면 즉시 다음번 복용량을 복용해야 하나 다음번 복용량을 2배로 늘려서는 안된다.

6) 환자들에게 이 약에 의한 장기간 치료시의 효과는 현재 알려져 있지 않음을 알려주어야 한다.

6. 상호작용

1) 클라리스로마이신:클라리스로마이신과 이 약의 병용투여에 의해 사퀴나비르 혈장 AUC 177% 증가, 클라리스로마이신 AUC 45% 증가 및 클라리스로마이신 14-OH 대사물 AUC 24% 감소가 나타났다.

2) 테르페나딘:테르페나딘과 이 약의 병용투여에 의해 테르페나딘 혈장농도가 증가되었다. 따라서 심각한 및/또는 생명을 위협하는 심장 부정맥(QT 간격 연장)이 나타날 가능성이 있으므로 이 약과 테르페나딘을 병용 투여해서는 안된다.

3) 아스테미졸:이 약과 아스테미졸을 병용투여하면 테르페나딘 투여시와 유사한 상호작용이 나타나므로 이 약과 아스테미졸을 병용 투여해서는 안된다.

4) HIV 단백분해효소저해제

u 인디나비르:이 약(1200mg 단회)과 인디나비르 병용투여시 사퀴나비르 혈장 AUC가 364% 증가되었다. 현재 이 병용요법에 대한 안전성 및 유효성 자료는 없다.

u 리토나비르:HIV 감염증 환자에게 사퀴나비르(400mg 또는 600mg bid) 및 리토나비르(400mg 또는 600mg bid)를 약4주간 병용투여후의 사퀴나비르의 AUC는 리토나비르 없이 사퀴나비르 600mg tid 투여시의 AUC보다 최소 17배 더 컸다.

24주간까지 병용투여시, 리토나비르 또는 사퀴나비르 400mg bid 투여시보다 부작용이 증가되었다.

메실산 사퀴나비르(400mg bid) 및 리토나비르 (400mg bid) 병용투여시의 혈장농도는 이 약(400mg bid)과 리토나비르(400mg bid) 병용투여시와 비슷하였다.

사퀴나비르와 리토나비르의 병용투여로 중증의 부작용, 주로 당뇨성 케토산혈증이 유발된 사례가 몇례 있으므로 병용시 신중히 투여하여야 한다.

u 내성/교차내성:단백분해효소 저해제 간에 다양한 정도의 교차내성이 보고되었다.

사퀴나비르 투여에 의한 치료가 계속될 경우, 바이러스 억제력이 저하되고 다른 단백분해효소 저해제들과의 교차내성 발생 가능성을 증가시킬 수 있다.

5) HIV· 효소 저해제:뉴클레오시드 역전사효소의 알려진 대사 및 배설 경로를 볼 때 사퀴나비르와의 상호작용은 없는 것 같다.

6) HIV 비뉴클레오시드계 역전사효소 저해제들

u 델라비르딘:델라비르딘과 메실산 사퀴나비르 병용투여시 사퀴나비르의 혈장 AUC가 5배 증가되었다.

이 병용요법에 대한 안전성 자료는 제한되어 있으며 유효성 자료는 없다. 소규모 예비 임상시험에서 델라비르딘 및 사퀴나비르 병용투여 첫 수 주동안에 대상환자의 13%에서 간세포 효소증가가 나타났다(6% Grade 3 또는 4). 이 병용요법에 의한 치료시 간세포 변화를 자주 모니터해야 한다.

u 네비라핀:네비라핀과 메실산 사퀴나비르의 병용투여시 사퀴나비르의 혈장 AUC가 24% 감소되었다. 이 병용요법에 대한 안전성 및 유효성 자료는 없다.

7) 케토코나졸:케토코나졸과 메실산 사퀴나비르 병용투여시 사퀴나비르 혈장 AUC가 130% 증가되었다.

8) 리파부틴:리파부틴과 메실산 사퀴나비르 병용투여시 사퀴나비르 혈장 AUC가 43% 감소되었다. 의사들은 환자가 이 약을 복용할 경우에는 리파부틴 대체약물 사용을 고려해야 한다.

9) 리팜피신:리팜피신과 메실산 사퀴나비르 병용시 사퀴나비르 혈장 AUC가 84% 감소되었다. 의사들은 환자가 이 약을 복용할 경우에는 리팜피신 대체약물 사용을 고려해야 한다.

10) 라니티딘:라니티딘과 메실산 사퀴나비르 병용투여시 약물동력학적 변화는 거의 없거나 없었다. 이 약과 라니티딘 병용투여시 유의성있는 상호작용은 기대되지 않는다.

11) 시사프리드:시사프리드와의 상호작용 연구는 실시되지 않았으나, 이 약과 병용투여시 심각한 및/또는 생명을 위협하는 심장부정맥 발생가능성이 있으므로 병용투여해서는 안된다.

12) 기타

u 미다졸람, 트리아졸람과 같은 CYP3A4로 대사되는 진정제와의 병용시 진정효과가 연장될 수 있으므로 병용투여해서는 안된다. 또한 기타 CYP3A4의 기질약물인 칼슘채널차단제, 답손, 퀴니딘, 타크로리무스, 맥각유도체는 사퀴나비르와 병용시 혈장농도가 상승할 수 있으므로 독성발현여부에 유의하여야 한다.

u 카르바마제핀, 페노바르비탈, 페니토인, 덱사메타손과 병용투여시 사퀴나비르의 혈장농도를 감소시킬 수 있다.

7. 임부 및 수유부에 대한 투여

1) 이 약의 권장용량 투여시 사람 혈장농도의 약 50% AUC(랫트)에서 또는 사람 혈장농도의 약 40%(토끼)에서 배자 독성이나 최기형성은 나타나지 않았다. 이들 동물종에서의 분포시험에 의하면 사퀴나비르의 태반 통과율은 낮았다(모체 혈장농도의 5%이하). 랫트에서의 연구에 의하면 임신말기에서 수유기중, 이 약의 권장량 투여시 사람 혈청 AUC의 약 50% AUC의 사퀴나비르에 노출시 출생자의 생존, 성장 및 이유에 영향을 미치지 않았다. 동물에서의 생식독성 시험결과에서 항상 사람에서의 반응을 예측할 수는 없으므로, 모체에 대한 이 약물의 중요성을 고려한 후에만 임신중 투여하도록 한다. 임상시험에서 이 약을 투여하는 동안 임신된 예는 보고된 바 없다. 권장용량 투여시 사람 혈장 AUC의 약 50% AUC에서 랫트의 수태능 및 일반 생식능에 영향을 미치지 않았다.

2) 질병통제 및 예방을 위한 미국 공중보건 서비스센타는 HIV에 감염되지 않았을 수도 있는 어린이에 대한 출산후 HIV 감염을 방지하기 위하여 HIV감염모체가 수유를 하지 않도록 권장하고 있다. 사퀴나비르가 모유로 분비되는지는 알려져 있지 않다.

8. 소아에 대한 투여

16세이하의 HIV감염 소아에 대한 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되어 있지 않다.

9. 고령자에 대한 투여

65세이상의 HIV 감염 고령자에 대한 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되어 있지 않다.

10. 임상검사치에의 영향

1) 임상실험실 검사:이 약 치료개시전 및 이후에는 적당한 간격으로 임상화학검사를 실시해야 한다. 사퀴나비르 임상시험에서 비공복시의 트리글리세리드치 증가가 관찰되었으므로 치료도중 트리글리세리드치를 정기적으로 모니터해야 한다. 다른 항레트로바이러스 제제들과 관련된 임상실험실 검사치의 변화에 대해 충분한 정보를 갖기 위해 의사들은 이들 제제의 완전한 제품정보를 숙지해야 한다.

2) 이 약과 항레트로바이러스제제 및/또는 항역전사효소저해제 병용투여시 임상시험에서 보고된 임상검사치는 표와 같다.

표. 현저한 임상실험실 검사치 이상이 나타났던 환자(단위%)

* ACTG Grade 3 또는 이상

† 선택적 항레트로 바이러스제제에 의한 치료

‡ 역전사 효소 저해제

§ULN 정상범위의 상한치

ND 검사 미실시

11. 과량투여시의 처치

이 약의 과량투여례는 보고된 바 없으며, 메실산 사퀴나비르 과량투여는 2례가 보고되어 있다. 메실산 사퀴나비르 8g을 단회투여한 첫번째 환자에서 후유증은 관찰되지 않았다. 이 환자는 투여 후 2~4시간 이내에 구토시켜 치료하였다. 두번째 환자는 메실산 사퀴나비르 2.4g과 리토나비르 600mg을 병용한 예로서 6시간동안 목에 통증이 지속된 후 소실됐다.

12. 저장상의 주의사항

냉장보관(2~8℃)된 이 약은 포장에 표기된 사용기한까지 안정함을 환자들에게 알려 주어야 한다. 일단 실온(25℃ 이하)에 보관하면 3개월 이내에 사용해야 한다.

13. 기타

1) 발암성:랫트 및 마우스에 대한 발암성 시험은 아직 완료되지 않았다.

2) 변이원성:대사활성계 존재 또는 비존재하에서의 변이원성 및 유전독성시험에 의하면, 사퀴나비르는 박테리아(Ames test) 또는 포유동물세포(Chinese hamster lung V79/HPRT test)를 이용한 시험관내 시험에서 변이원성을 나타내지 않았다. 사퀴나비르는 마우스 소핵시험을 이용한 생체내 시험 또는 인체 말초 림프구를 이용한 시험관내 시험에서 염색체 손상이 유발되지 않았으며, DNA 합성시험에 의한 시험관내 시험에서 초기 DNA손상을 유발시키지 않았다.